Хронические энтеропатии у кошек

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК, IBD – Inflammatory Bowel Desease) и мелкоклеточная лимфосаркома (ScLSA, Small Cell Lymphosarcoma) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — распространенные заболевания кошек, имеющие схожие клинические проявления. ВЗК – это группа воспалительных идиопатических и хронических воспалительных патологий, характеризуемых персистирующими или рецидивирующими симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, диагноз при ВЗК ставится методом исключения. Этиология и патогенез ВЗК, вероятно, являются многофакторными, при этом играют роль генетические особенности животного, состояние иммунной системы и микрофлоры кишечника. Этиология ScLSA также имеет комплексный характер, до настоящего времени полностью не ясна и, очевидно, является многофакторной. Появление ScLSA ЖКТ создало диагностическую и терапевтическую проблему для пациентов-кошек с хронической энтеропатией. Стандартизация описания результатов эндоскопических и гистопатологических исследований, а также применение дополнительных методов диагностики, таких как иммуногистохимическое исследование (ИГХ) и полимеразная цепная реакция (ПЦР), значительно помогают ветеринарному врачу, работающему с кошками.

Обследование пациента-кошки с симптомами хронических патологий ЖКТ (рвота, диарея, снижение массы тела и/или изменение аппетита) должно начинаться с тщательной последовательной диагностики с применением неинвазивных методов и хорошо организованного, подобранного с учетом индивидуальных особенностей пробного лечения. Целью при этом является исключение патологий за пределами ЖКТ, паразитарной инвазии ЖКТ, энтеропатий, которые поддаются лечению с помощью диетотерапии или антибиотиков, или наличия анатомических аномалий кишечника, после чего проводится дифференциальная диагностика ВЗК и ScLSA (Таблица 1 и Рисунки 1-3). Дифференциальная диагностика ScLSA и ВЗК – сложный процесс, требующий применения достаточно инвазивных и дорогостоящих методов (1-8). Отсутствие диагностических и терапевтических стандартов для кошек с хронической энтеропатией является серьезной проблемой с точки зрения практикующего ветеринарного врача. Отсутствие достаточного понимания и четких критериев в диагностике ВЗК, вероятно, привело к тому, что данный синдром диагностируется ложно либо некорректно (1). На протяжении последних десяти лет многие специальные организации предпринимали попытки разработки руководств и стандартов для сбора данных анамнеза, проведения клинического осмотра, лабораторных исследований, использования визуальных методов диагностики, эндоскопических исследований и получения биоптатов, интерпретации результатов гистопатологическогих исследований, проведения пробного лечения и оценки реакции пациента на терапию, а также прогнозирования исхода болезни у собак и кошек с хроническими патологиями ЖКТ (1, 4-7). Методичное соблюдение критериев клинической диагностики ВЗК (Таблица 2) позволит клиницисту избежать использования дорогостоящих и инвазивных методов диагностики, а также длительной противовоспалительной терапии (1).

Лимфосаркома (LSA) — наиболее распространенная гемопоэтическая опухоль у кошек, которая может локализоваться в различных анатомических областях, но обычно поражает органы ЖКТ (8). ScLSA ЖКТ кошек – патология, которая в последнее время диагностируется все чаще, при этом ее патогенез до конца не ясен и, очевидно, имеет многофакторный характер. К факторам риска, способствующим развитию болезни, относятся хронические воспалительные процессы, инфекция Helicobacter, ретровирусные инфекции (FeLV, FIV), контакт с сигаретным дымом (8-11). ScLSA и ВЗК характеризуются инфильтрацией ЖКТ малыми лимфоцитами, а по результатам анализа анамнестических данных, клинического осмотра, исследования крови, исследования с помощью визуальных методов диагностики и гистопатологического исследования между двумя патологиями обнаруживается ряд сходств. Несмотря на сходства, течение болезни, методы лечения и прогноз на исход заболевания для этих патологий различаются, что подчеркивает необходимость постановки точного диагноза (Таблица 3).

Получение биоптатов кишечника для гистопатологического исследования часто рекомендуется при проведении диагностического обследования и пробного лечения с целью выяснения причины хронической энтеропатии. Хотя гистопатологическое исследование является методом выбора при диагностике ВЗК и LSA, существует ряд факторов, затрудняющих его проведение. К ним относятся некорректный размер образца, несоблюдение преаналитических условий, регионарный энтерит, наличие ScLSA и воспалительного процесса, сходство гистопатологических особенностей, а также различные точки зрения патогистологов, проводящих исследование (1, 3, 5). Возможность прогрессирования ВЗК с последующим развитием LSA также осложняет диагностику (9).

Одна из основных проблем, связанных с проведением биопсии ЖКТ, – необходимость получения образца ткани в определенной анатомической области определенной толщины. Невозможность получения образца во всю толщу ткани при эндоскопической биопсии, а также то, что у некоторых пациентов имеет место регионарный энтерит, породило множество споров о выборе оптимального метода (эндоскопической или хирургической биопсии) при дифференциальной диагностике ВЗК и ScLSA (5).

По данным нескольких исследований было показано, что предпочтительнее биопсия с получением образца во всю толщу ткани, поскольку при LSA (в отличие от ВЗК) зачастую наблюдается поражение не только слизистой оболочки, но и более глубоких слоев с утратой нормальных морфологических особенностей ткани (5). Кроме того, LSA у кошек обычно поражает илеоцекальное соединение и тощую кишку, ни в одной из данных областей обычно не проводится получение образцов во время гастродуоденоскопии. Проведенное десять лет назад проспективное исследование с участием 22 кошек, у которых гастродуоденоскопия проводилась непосредственно перед лапаротомией или лапароскопической хирургической операцией, показало, что биоптаты, полученные при эндоскопии, не могут использоваться для корректной дифференцировки ВЗК от LSA ЖКТ, для этого требуются образцы во всю толщину ткани (2). Однако исследование имело серьезное ограничение, связанное с тем, что у 8 кошек невозможно было провести эндоскоп через пилорус, поэтому у данных животных образцы ткани двенадцатиперстной кишки были получены вслепую. Возможно, что при успешном прохождении эндоскопа сквозь пилорус, полученные образцы были бы более качественными.

Согласно ACVIM*, биопсия у животных с хроническими патологиями ЖКТ не является подходящим методом исследования, однако при наличии показаний необходимо отдавать предпочтение эндоскопической биопсии (1). При этом указывается на преимущества хирургической биопсии, в том числе возможность получать образцы во всю толщу ткани, а также осматривать другие внутренние органы и получать их образцы. С другой стороны, эндоскопия позволяет оператору наблюдать изменения слизистой оболочки и проводить биопсию непосредственно на данных участках (Рисунок 4), при этом возможно получение нескольких образцов из различных частей кишечника. Эндоскопия также позволяет дифференцировать типы поражений (например, изъязвление, эрозию, лимфангиэктазию). По результатам обширного ретроспективного исследования с получением образцов от 63 кошек (50 – хирургическая биопсия, 13 – эндоскопическая биопсия) было показано, что в обоих случаях существует вероятность постановки ложноположительного и ложноотрицательного гистопатологического диагноза ScLSA, даже при использовании образцов во всю толщу ткани (5). В одном ретроспективном исследовании было установлено, что при проведении стандартной гастродуоденоскопии некорректный диагноз был поставлен в 44 % случаев; у 8 из 18 кошек с LSA неопластические клетки были обнаружены только в ткани подвздошной кишки. Авторы предполагают, что для повышения качества получаемых образцов необходимо эндоскопическое исследование как нижнего, так и верхнего отдела ЖКТ (14).

Дифференциальная диагностика ScLSA ЖКТ и ВЗК по результатам стандартного гистопатологического исследования может быть затруднительной по многим причинам, упомянутым выше. Был разработан ряд тестов, помогающих поставить более точный диагноз. Наиболее распространенные из них — иммуногистохимическое исследование (ИГХ) и ПЦР (5-8, 15, 16). Обнаружение клональной популяции клеток является важным критерием в диагностике новообразований. С помощью ПЦР можно установить клональность лимфоцитов. ИГХ позволяет установить фенотипическую однородность лимфоцитарного инфильтрата и служит вспомогательным средством, позволяющим более точно охарактеризовать пораженную ткань при гистопатологическом исследовании. По результатам многочисленных исследований была показана достаточная чувствительность и специфичность ИГХ и ПЦР при дифференциальной диагностике ScLSA и ВЗК, даже при использовании образцов ткани небольших размеров, полученных с помощью эндоскопической биопсии (5-8, 16), Рисунки 5 и 6. Кроме того, результаты иммунофенотипирования и определения клональности в случае с LSA ЖКТ у кошек могут иметь прогностическое значение (15, 16).

В одном исследовании была рассмотрена эффективность дополнительного использования ИГХ и ПЦР (наряду со стандартным гистопатологическим исследованием) для повышения точности дифференциальной диагностики LSA ЖКТ и ВЗК (5). По результатам только стандартного гистопатологического исследования у кошек было установлено наличие ВЗК (19 случаев) или кишечной LSA (44 случая). По результатам дополнительных исследований методами ИГХ и ПЦР в 10 из 19 случаев, первоначально диагностированных как ВЗК, было установлено наличие лимфомы, а в 3 из 44 случаев, первоначально диагностированных как ScLSA, было установлено наличие ВЗК. Исследование показало, что при использовании только стандартного гистопатологического исследования значительному числу кошек с ScLSA и ВЗК был поставлен некорректный диагноз, даже при использовании образцов, полученных с помощью хирургической биопсии. По результатам данного исследования автором был предложен новый диагностический подход с использованием пошаговой стратегии; он предполагает гистоморфологическое исследование образцов кишечника с последующим использованием ИГХ и затем ПЦР. Такой системный подход, вероятно, позволит снизить риск постановки некорректного диагноза, а также поможет клиницисту составить соответствующую программу лечения и сформулировать точный прогноз на исход заболевания.

Лечение предполагаемого или диагностированного ВЗК включает коррекцию рациона, введение кобаламина (при необходимости), использование антибиотиков, иммуномодуляторов, а также иммуносупрессивных средств.

Для кошек с предполагаемым или диагностированным ВЗК рекомендуется использовать высокоусвояемые диеты на основе новых источников белка (например, крольчатины, оленины) или гидролизатов белка. При этом возможно снижение выраженности клинических симптомов в течение 4-8 дней после смены корма. По данным ряда исследований было показано, что применение новых кормов позволяет улучшить клиническое состояние, однако для достижения устойчивой ремиссии необходима иммуносупрессивная терапия (17). При отсутствии у пациента аппетита могут потребоваться стимуляторы аппетита (например, миртазапин, 1/8-1/4 таблетки по 15 мг на кошку каждые 48-72 ч или ципрогептадин, 1-2 мг на кошку каждые 12 ч). В некоторых случаях введение глюкокортикоидов должно начинаться до смены корма.

Эффективность пробиотиков в качестве вспомогательной терапии у кошек с ВЗК и ScLSA не изучалась, однако исследования, проведенные среди кошек, показали, что пробиотики могут способствовать нормализации микрофлоры кишечника и улучшению функции иммунной системы (18). После начала применения введение пробиотиков должно продолжаться постоянно, однако выбрать оптимальный продукт непросто из-за большого различия в стандартах качества, используемых для различных продуктов. Симбиотики содержат пребиотические сахара (например, инулин, фруктоолигосахариды) и пробиотические бактерии. В недавно проведенном обзорном исследовании было показано, что у кошек с хронической диареей наблюдалось значительное улучшение консистенции фекалий после применения соответствующих симбиотиков в течение 21 дня (19).

Кобаламин (витамин B12) представляет собой кофактор синтеза нуклеиновых кислот и всасывается с помощью специальных рецепторов в подвздошной кишке. Патологические процессы в данной области могут вызывать гипокобаламинемию, поэтому для получения оптимального ответа на иммуносупрессивную терапию и улучшения клинического состояния может потребоваться подкожное введение данного витамина (Таблица 4) (12). Пероральное введение также возможно, однако эффективность и дозировка для кошек при таком режиме применения не были установлены.

Кортикостероиды являются краеугольным камнем лечения и ВЗК, и ScLSA. У кошек предпочтительнее использовать преднизолон, нежели преднизон, ввиду его более высокой биодоступности. Существует несколько схем лечения ВЗК с постепенным снижением дозы препарата (Таблица 4), при этом задачей является достижение минимально возможной дозы, позволяющей контролировать клинические проявления. В некоторых случаях можно прекратить введение преднизолона, после чего проводится смена рациона и, возможно, введение антибиотика (например, метронидазола). Необходимо избегать применения пищевых добавок животного происхождения при одновременном использовании преднизолона, так как они могут оказывать влияние на процесс ремиссии.

Индивидуальная реакция кошек на лечение преднизолоном может быть разной, при неэффективности терапии клиницист должен рассмотреть возможность применения кортикостероида другого типа (например, дексаметазона или метилпреднизолона), хотя к недостаткам последних относятся неизвестный уровень биодоступности, а также возможность развития сахарного диабета. Будесонид представляет собой глюкокортикоид для перорального применения, для которого характерно пресистемное выведение из печени и меньшее число системных побочных эффектов. Его эффективность у кошек с ВЗК не установлена, но эмпирически определена дозировка, составляющая 0,5-0,75 мг на кошку каждые 24 ч (20).

Некоторые клиницисты у пациентов с тяжелым рецидивирующим ВЗК используют хлорамбуцил в сочетании со стероидами (21). Обычно он вводится каждые 24-72 часа, в зависимости от массы тела пациента (Таблица 4) (20). На начальном этапе необходимо проведение клинического анализа крови каждые 2-4 недели для контроля возможного снижения уровня нейтрофилов и тромбоцитов, что может указывать на токсическое действие препарата на костный мозг.

Существуют данные о применении циклоспорина для лечения кошек с ВЗК, при этом был достигнут некоторый положительный эффект при введении дозы 5 мг/кг один-два раза в день (20). К побочным эффектам относятся рвота, диарея и анорексия, при их появлении может потребоваться снижение дозы или частоты введения. Также могут наблюдаться гепатопатии, инфекции мочевыводящих путей и рецидивирование токсоплазмоза. Азатиоприн обычно не рекомендуют для кошек ввиду того, что имеются сведения о выраженном угнетении функции костного мозга, идио-синкратической фатальной лейкопении и тромбоцитопении в связи с его применением (23).

У пациентов со слабо выраженным воспалительным процессом метронидазол может использоваться в качестве монотерапии либо в сочетании с глюкокортикоидом. Основным побочным эффектом препарата является нейротоксичность (дезориентация, атаксия, судороги, слепота), и обычно перечисленные симптомы исчезают после прекращения его введения (20).

Оптимальная диета для кошек с ScLSA аналогична таковой при ВЗК (высокоусвояемые нутриенты, по возможности монокомпонентные), при необходимости можно использовать стимулятор аппетита. Введение преднизолона обычно начинается с иммунносупрессивной дозы, после достижения ремиссии введение проводится через день. Хлорамбуцил вводится с кортикостероидом в начале лечения либо непрерывно (например, каждые 48-72 ч), либо в виде болюса (20 мг/м2 перорально каждые 2-3 недели) (24); продолжительность ремиссии обычно аналогична при использовании обоих протоколов. Также необходим контроль результатов клинического анализа крови и прекращение введения препарата при персистирующем снижении числа сегментоядерных нейтрофилов менее 1500 и/или 75000 клеток/л соответственно (25). При отсутствии реакции на лечение с применением глюкокортикоида и хлорамбуцила возможно применение экстренных протоколов терапии (например, с введением циклофосфамида) (24).

У кошек с мелкоклеточной лимфомой прогноз на исход заболевания может быть благоприятным, при этом сообщается о положительной реакции на лечение в 92 % случаев на протяжении в среднем более 2,5 лет (26). ВЗК у кошек хорошо поддается лечению путем коррекции рациона и иммуносупрессивной терапии, однако владельца животного следует поставить в известность, что задачей является снижение выраженности клинических симптомов, и излечение маловероятно. Для пациентов с тяжелым клиническим состоянием и обширными поражениями тканей желудочно-кишечного тракта, эозинофильным энтеритом и гиперэозинофильным синдромом целесообразно делать прогноз с осторожностью (27). В случаях ВЗК, не поддающихся лечению, необходимо удостовериться в том, что владелец выполняет рекомендации врача (например, по смене рациона или введению препарата), исключить наличие сопутствующих патологий (например, панкреатита, холангита), а также проверить точность поставленного диагноза (27). В последнем случае, при необходимости, клиницист должен рассмотреть возможность получения биоптатов для гистологического исследования, ИГХ и ПЦР (5).