Непрерывный мониторинг уровня глюкозы при диабете у кошек

Сахарный диабет (СД) — распространенное заболевание пожилых кошек (1), и для его надлежащего лечения требуется тщательный мониторинг ответа на терапию инсулином. Хороший контроль гликемии во многих случаях приводит к ремиссии диабета (2–4). В последнее время стали доступны технологии, позволяющие непрерывно измерять уровень глюкозы в интерстициальной ткани, что значительно повысило возможности ветеринарного врача для контроля гликемии у животных с диабетом (5–9).

У кошек наиболее распространен СД 2-го типа; он характеризуется патологической секрецией инсулина поджелудочной железой в сочетании с резистентностью к инсулину периферических тканей. Заболевание диагностируют по клиническим проявлениям (полиурия, полидипсия, полифагия и потеря веса) и подтверждают выявлением гипергликемии и глюкозурии (2, 3). Диагностику у кошек осложняет стрессовая гипергликемия, поэтому важно не только зафиксировать стойкие гипер­гликемию и глюкозурию, но и исключить другие состояния, которые могут вызывать сходные клинические проявления, такие как гипертиреоз и желудочно-кишечные заболевания. Лечение сахарного диабета у кошек в основном включает инсулинотерапию, модификацию питания, терапию сопутствующих заболеваний, контроль веса. Во многих случаях диабета 2-го типа у кошек тщательный контроль гликемии инсулинотерапией позволяет достигать ремиссии. На вероятность ремиссии влияет ряд факторов, включая тяжесть поражения поджелудочной железы, наличие резистентности к инсулину вследствие сопутствующих заболеваний или при­ема лекарственных препаратов, ожирение, возможность перевести кошку на низкоуглеводную диету (10, 11). Прогрессирующая потеря бета-клеток может привести к прогрессированию заболевания с развитием СД 1-го типа, поэтому тщательный контроль гликемии имеет ключевое значение для положительного исхода.

Терапию впервые диагностированного диабета инсулином начинают с дозы 1–3 ЕД (0,25–0,5 ЕД/кг), и автор рекомендует нижний предел этой дозы. Какой бы препарат ни был выбран, контроль гликемии достигается с большей вероятностью при проведении инъекций дважды в день, а не один раз в день. Если первое невозможно, эффективно купировать клинические проявления у некоторых кошек позволяют однократные ежедневные инъекции PZI или гларгина.

Основная цель инсулинотерапии — купировать клинические проявления СД, избегая при этом гипогликемии. Дополнительной целью может быть достижение ремиссии диабета. В плане мониторинга учитывают образ жизни владельца, любые сопутствующие заболевания, возраст пациента, практическую целесообразность тщательного контроля уровня глюкозы. Вероятность ремиссии у кошек выше при более строгом контроле гликемии; однако тяжелая гипогликемия может привести к необратимым неврологическим нарушениям. Индуцированная инсулином гипогликемия также вызывает секрецию гормонов, противодействующих действию инсулина, таких как глюкагон, соматотропный гормон, кортизол и адреналин, которые могут вызывать резистентность к инсулину и ухудшать контроль диабета.

В идеале уровень глюкозы в крови следует поддерживать в пределах 80–200 мг/дл (4,4–11,1 ммоль/л), но у большинства кошек с диабетом ее уровень периодически повышается. Клинически для большинства кошек наиболее благоприятно поддержание концентрации глюкозы в крови в течение большей части дня на уровне ниже 300 мг/дл (16,7 ммоль/л), поскольку максимум канальцевой реабсорбции глюкозы в почках кошек составляет приблизительно 270 мг/дл (15 ммоль/л) (12). Важно помнить, что, если минимальный уровень глюкозы находится в гипогликемическом диапазоне, секретируются контррегуляторные гормоны, такие как глюкагон, что повышает уровень глюкозы в крови и затрудняет оценку истинной продолжительности действия инсулина. В идеале стратегию мониторинга для оценки реакции на лечение инсулином у кошек с диабетом следует подбирать для каждого пациента и владельца индивидуально.

До недавнего времени основными инструментами мониторинга, имевшимися в распоряжении ветеринарного врача, были оценка клинических проявлений и массы тела, а также последовательные измерения концентраций глюкозы в крови, глюкозы в моче и гликозилированных белков.

Клинические проявления

Наиболее важной целью лечения любой кошки, страдающей диабетом, является контроль клинических признаков заболевания. У кошек с неадекватным гликемическим контролем обычно наблюдаются стойкие проявления болезни и прогрессирующая потеря веса. Тяжелая гипогликемия может проявляться периодическими признаками, такими как слабость, вялость и судороги.

Легкую гипогликемию часто упускают, поскольку она не имеет явных клинических признаков, и это способствует плохому гликемическому контролю.

Графики уровня глюкозы в крови

Много лет золотым стандартом оценки контроля гликемии у кошек считали традиционный мониторинг уровня глюкозы в крови в стационаре или на дому, но этому методу свойственно множество ограничений. Он дорогостоящий и требует получения множества образцов крови, что снижает качество жизни пациента и владельца. Кроме того, такие измерения уровня глюкозы в крови в различные дни весьма вариабельны, даже если их всегда выполняет владелец на дому (Рисунок 1) (13). Неправильная интерпретация результатов также может привести к некорректным назначениям.

Рисунок 1. Владелец может измерять уровень глюкозы в образцах крови из кровеносных сосудов ушной раковины кошки на дому при помощи портативного глюкометра и самостоятельно проводить мониторинг уровня глюкозы в крови. Однако этот метод далеко не идеальный.

Гликозилированные белки

Измерение уровня гликозилированных белков, таких как фруктозамин и гемоглобин A1C (HbA1c), позволяет оценить долгосрочный контроль гликемии и помогает в интерпретации результатов мониторинга уровня глюкозы в крови. Глюкоза необратимо связывается с белками сыворотки и гемоглобином, и они остаются в крови на весь срок жизни белка; их можно измерить, соответственно, в сыворотке или цельной крови. Фруктозамин показывает адекватность контроля гликемии в течение предыдущих 1–2 недель, а HbA1c отражает контроль гликемии в течение предыдущих 4–6 недель (14–16).

Глюкоза в моче

Измерение концентрации глюкозы в моче также помогает оценить контроль гликемии и особенно полезно у кошек, входящих в ремиссию, и для выявления рецидива диабета после ремиссии. Суточные дозы инсулина не следует подбирать по уровням глюкозы в моче, но динамика глюкозурии может быть очень полезной при оценке контроля диабета, особенно если измерять ее постоянно и вести дневник или журнал. Появление в моче кетонов также может указывать на риск развития диабетического кетоацидоза.

Системы непрерывного мониторинга глюкозы (continuous glucose monitoring — CGM) позволяют непрерывно оценивать интерстициальную концентрацию глюкозы в крови в течение периода до 14 дней с помощью небольшого гибкого катетера, помеща­емого подкожно. Появление CGM в арсенале средств ветеринарного врача улучшило возможности точного мониторинга состояния кошек, получающих инсулин, и повысило чувствительность выявления гипогликемии по сравнению с традиционным способом измерения уровня глюкозы. Метод позволяет подбирать дозу инсулина в режиме реального времени и корректировать ее с учетом дневных и ночных потребностей организма.

В валидационных исследованиях у ветеринарных пациентов было показано, что концентрация глюкозы в интерстициальной жидкости в большинстве случаев хорошо коррелирует с концентрацией глюкозы в крови, а используемые в ветеринарной медицине современные системы CGM доступны по цене, просты во внедрении и эксплуатации, хорошо переносятся пациентами. Они позволяют проводить комплексный анализ изменений уровня глюкозы в интерстициальной жидкости на основании показаний за 14 дней. В настоящее время для измерения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости чаще всего используют 14-дневный монитор Freestyle Libre™ (FSL) (Рисунок 2), валидированный для применения у кошек. У кошек также использовали модели Freestyle Libre™ 2 и 3, но их точность в рецензируемой литературе еще не описана.

Рисунок 2. В настоящее время доступно несколько различных устройств для мониторинга уровня интерстициальной глюкозы; например, 14-дневный Freestyle Libre™, допустимый для использования у кошек. Все эти устройства не предназначены для животных, но при этом могут быть использованы для мониторинга.

На рынке представлены и другие системы непрерывного мониторинга уровня глюкозы, включая Dexcom-CGM™ и Eversense CGM™, но, опять же, эти системы еще не протестированы на кошках.

Важнейшими показаниями к применению FSL в настоящее время считают диабетический кетоацидоз, недавно диагностированный СД и нестабильное течение СД, при котором систему применяют непрерывно до достижения контроля гликемии. Также она очень полезна для рутинного периодического мониторинга у стабильных пациентов.

Точность монитора FSL

Точность 14-дневного монитора FSL у кошек была оценена в нескольких исследованиях (5–8). Было показано, что измеренный датчиком уровень глюкозы в интерстициальной жидкости хорошо коррелирует с уровнем глюкозы в периферической крови при измерении глюкометром в клинике или автоматическим биохимическим анализатором в лаборатории. В большинстве исследований было отмечено, что FSL немного занижает уровень глюкозы в крови по сравнению с фактическим значением, но анализ сетки ошибок наблюдения позволяет достичь достаточной клинической точности измерения (Рисунок 3) (5).

Рисунок 3. Пример типичного анализа сетки ошибок наблюдения для датчика уровня глюкозы в интерстициальной жидкости. Эталонные концентрации глюкозы в крови указаны на оси Х и сопоставлены с результатами измерения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости; величина риска указана зонами от зеленого (отсутствие риска) до темно-красного (экстремальный риск) цвета.

Важно знать, что между изменениями уровня глюкозы в интерстициальной жидкости и в крови существует лаг в 30 минут, поэтому результаты измерений могут несколько различаться (8); разница между этими показателями наиболее заметна при быстром изменении уровней глюкозы в крови. В большинстве исследований корреляция между уровнем глюкозы в крови и глюкозой в интерстициальной жидкости была более слабой при гипогликемическом диапазоне, но это могло быть связано с меньшим количеством гипогликемических образцов в опубликованных исследованиях, а также с влиянием быстрых изменений уровня глюкозы в крови.

Оценка датчика Libre 2 на сегодняшний день опубликована только в виде отдельной краткой публикации (17), в которой отмечается, что датчик слегка занижает уровень гликемии в умеренно гипогликемическом и эугликемическом диапазонах и в то же время завышает при очень низких концентрациях глюкозы (< 49 мг/дл, т.е. 2,7 ммоль/л).

В целом исследования показывают, что у большинства кошек с диабетом разница уровней глюкозы в интерстициальной жидкости и крови практически не влияет на принятие клинических решений и что FSL достаточно точен для мониторинга гликемии у кошек. Исследований применения монитора при диабетическом кетоацидозе (ДКА) у кошек не проводилось, но, по опыту клиники автора, он очень полезен в такой ситуации. Было показано, что у собак при кетозе его эффективность не снижается, однако у животных с дегидратацией точность измерений уменьшается (18, 19). При использовании монитора у собак также было показано, что на точность измерений влияет толщина кожи (20), но у кошек это влияние не оценивалось.

Использование монитора FSL

14-дневный датчик FSL — одноразовое устройство диаметром 35 мм и толщиной 5 мм (Рисунок 4), устанавливаемое на кожу и позволяющее в режиме реального времени измерять уровни глюкозы в интерстициальной жидкости, проводя по датчику сканером. Можно приобрести специальный считыватель и использовать его многократно с несколькими датчиками, что выгодно для условий стационара, или сканировать датчик бесплатным приложением, совместимым с большинством смартфонов Android или iPhone.

В любом из вариантов данные можно загрузить на компьютер или на веб-сайт LibreView с помощью бесплатного программного обеспечения. Для датчика Freestyle Libre™ считыватель и приложение можно использовать вместе, особенно если считыватель используется для начальной настройки датчика. Обратите внимание, что это не относится к датчику Libre 2, где устройство чтения и приложение для телефона не могут использоваться взаимозаменяемо. Для приобретения датчика и считывателя в розничной аптеке США требуется рецепт, в большинстве других стран рецепт не потребуется.

Рисунок 4. Крупный план 14-дневного датчика Freestyle Libre™.

Для установки датчика участок кожи (приблизительно 5×5 см), немного превышающий размер датчика, выбривают и очищают спиртовым тампоном. Упаковку с датчиком загружают в аппликатор (Рисунок 5) и на нижнюю сторону диска по часовой стрелке наносят 4–8 капель тканевого клея. Затем аппликатор разворачивают под прямым углом к поверхности кожи, избегая области костных выступов. После установки датчика игла входит под кожу, и зонд попадает в интерстициальное пространство; диск оставляют приклеенным к поверхности кожи. Затем датчик запускают с помощью считывателя или смартфона, и через 60 минут он готов к использованию.

Рисунок 5. Датчик загружен в аппликатор и готов к установке.

Датчик можно расположить на различных участках тела, лучше всего — на дорсо-латеральной поверхности грудной клетки или между лопатками (Рисунок 6). Важно избегать какого‑либо контакта с ошейником или шлейкой, которые могут оказывать давление на датчик. Перейдя по ссылке, можно посмотреть видео о правильном размещении датчика.

Рисунок 6. Пример размещения датчика на теле кошки.

Рисунок 7. После установки датчик можно защитить попоной для домашних животных или чем-то подобным.

В зависимости от пациента датчик можно оставить непокрытым либо защитить клейким пластырем, попоной, специальной одеждой для домашних животных или чем‑то подобным (Рисунок 7). Такое защитное покрытие необходимо активным пациентам или живущим вместе с другими животными, которые могут попытаться сорвать датчик; данные со считывателя можно получать, не снимая покрытие. Хотя датчик водонепроницаемый, купать животное или позволять ему плавать, пока датчик установлен, не рекомендуется. После истечения срока годности датчик удаляют, аккуратно сняв с кожи. Если необходимо удалить клей, кожу обрабатывают спиртом или маслом для кожи (детским).

В зависимости от пациента датчик можно оставить непокрытым либо защитить клейким пластырем, попоной, специальной одеждой для домашних животных или чем‑то подобным (Рисунок 7). Такое защитное покрытие необходимо активным пациентам или живущим вместе с другими животными, которые могут попытаться сорвать датчик; данные со считывателя можно получать, не снимая покрытие. Хотя датчик водонепроницаемый, купать животное или позволять ему плавать, пока датчик установлен, не рекомендуется. После истечения срока годности датчик удаляют, аккуратно сняв с кожи. Если необходимо удалить клей, кожу обрабатывают спиртом или маслом для кожи (детским).

В течение 14 дней FSL ежеминутно измеряет уровень глюкозы в интерстициальной жидкости и каждые 15 минут сохраняет эти данные на диске датчика. Данные на диске могут сохраняться до 8 часов и при каждом сканировании датчика загружаются на считыватель или мобильный телефон. Датчик можно сканировать в любой момент, но для непрерывности мониторинга не следует делать это реже чем каждые 8 часов, иначе часть данных будет заменена новыми. Затем данные можно загрузить в компьютер или на сайт LibreView и просмотреть в режиме онлайн или в виде pdf-файла. Веб-сайт LibreView позволяет хранить в облаке данные от нескольких пациентов, к ним могут получить доступ как владелец, так и сотрудники ветеринарной клиники. Бесплатное программное обеспечение генерирует сводный отчет, который можно просмотреть онлайн или загрузить в формате pdf.

Осложнения CGM

Хотя в целом уровни глюкозы в крови и интерстициальной жидкости хорошо коррелируют, при использовании датчика могут возникнуть проблемы. К ним относятся сообщения об ошибках, задержки с передачей измеренного уровня глюкозы, не совпадающие с клинической картиной устойчиво высокие или низкие показатели, пробелы в данных, резкие колебания уровня глюкозы в интерстициальной жидкости (Рисунок 8).

Рисунок 8. На вероятную ошибку датчика указывают резкие колебания уровня глюкозы в интерстициальной жидкости, задержки выдачи результата измерения, не коррелирующие с клинической картиной устойчиво высокие или низкие показатели, сообщения об ошибках, пробелы в данных. Здесь в разделе отчета с еженедельной сводкой отмечаются резкие колебания концентрации глюкозы, не связанные с введением инсулина (обратите внимание, что все значения уровней глюкозы указаны в мг/дл).

Иногда датчик отказывает полностью. Еще одна небольшая сложность: устройство измеряет концентрацию глюкозы в диапазоне от 40 до 500 мг/дл, но генерируемые в отчетах графики не показывают концентрацию глюкозы выше 350 мг/дл (19,4 ммоль/л). При любых сомнениях в точности показаний следует измерить уровень глюкозы в крови либо сертифицированным глюкометром, либо автоматическим биохимическим анализатором. Осложнения у пациента могут включать эритему и (редко) образование абсцесса в месте установки датчика; поэтому, если предполагается длительный мониторинг, последующие датчики следует устанавливать на разных участках тела. Обратите также внимание, что, хотя FSL позволяет измерять уровень глюкозы в интерстициальной жидкости на протяжении 14 дней, во многих случаях датчик самопроизвольно отделяется от кожи раньше; у кошек средний срок службы датчика составляет приблизительно 8 дней.

Сводный отчет FSL, который можно просмотреть на веб-сайте производителя или с помощью бесплатного загружаемого на компьютер программного обеспечения, отображает данные в нескольких вариантах. В ежедневном журнале и еженедельной сводке показаны графики за отдельные дни, а в обзоре показателей глюкозы и амбулаторном отчете об уровне глюкозы отображены усредненные по времени данные. Это позволяет оценивать как ежедневную изменчивость, так и недельные тенденции изменения гликемии. Отчеты позволяют ветеринарному врачу оценить дозу и кратность введения инсулина, а также определить различия потребности в инсулине в течение дня по сравнению с ночной дозой. Также можно точно оценить степень контроля гликемии у кошек, получающих инсулин один раз в день. Другое важное преимущество — возможность отслеживать ежедневные изменения реакции на инсулин и определять частоту возникновения гипо- и гипергликемии.

Графики интерпретируют аналогично традиционному графику уровня глюкозы в крови, но они дают возможность лучше оценить ежедневную изменчивость гликемии. Можно легко определить минимальный уровень глюкозы в крови, продолжительность действия инсулина и средний уровень глюкозы. В идеале уровень глюкозы должен составлять минимально 80–150 мг/дл (4,4–8,3 ммоль/л), а в течение большей части дня ниже 300 мг/дл (16,6 ммоль/л). По отчетам FSL можно выявить неадекватную дозу инсулина, недостаточную продолжительность действия инсулина (быструю метаболизацию), индуцированную инсулином гипогликемию (Рисунок 9), отсутствие реакции на инсулин; последнее может быть вызвано несоблюдением режима введения либо резистентностью к инсулину.

Рисунок 9. Датчик FSL позволяет выявлять индуцированную инсулином гипогликемию, недостаточную продолжительность действия инсулина (быструю метаболизацию), выраженную суточную вариабельность реакции на инсулин. Здесь в ежедневном журнале показано развитие гипогликемии на фоне терапии инсулином у кошки с диабетом (все уровни глюкозы указаны в мг/дл)..

Таким образом, устройства непрерывного мониторинга глюкозы могут быть очень ценными при контроле гликемии у кошек, а хорошее понимание технологии измерения выбранного датчика (также как его ограничений и потенциальных ошибок) позволяет максимально эффективно использовать эту методику. Эти устройства помогают клиницистам проводить более точный мониторинг пациентов с диабетом и таким образом повышают вероятность достижения диабетической ремиссии. При необходимости их можно использовать в большинстве клиник первичного звена.