Ветеринарная геронтология и старение у кошек

Введение

Старение можно определить как «обусловленное возрастом угасание функций организма». Сейчас это относительно новая область научного поиска (1). Во всем мире средняя продолжительность жизни человека растет. В первую очередь это связано с изменениями демографической ситуации: снижением смертности при родах и младенческой смертности, усилением контроля за распространением инфекционных заболеваний. Во многих странах средняя продолжительность жизни составляет 60 лет  и более, а в государствах с высоким уровнем доходов часто превышает 80 лет. Все это связано  с прогрессом в лечении болезней, ранее считавшихся смертельными, и улучшением качества медицинского обслуживания при хронических заболеваниях. Однако увеличение продолжительности жизни не всегда означает, что эта жизнь будет здоровой.

Перед медиками стоит задача не только увеличить продолжительность жизни людей, но и избавить  их от хронических и приводящих к инвалидности заболеваний. Эти факторы не только влияют на качество жизни, но и производят большой экономический эффект: число трудоспособных членов общества сокращается, возникает необходимость тратить средства на уход за пожилыми людьми.

Аналогичная ситуация складывается и у животных-компаньонов: улучшенное питание, вакцинация, контроль воспроизводства в сочетании с передовыми методами диагностики и лечения болезней должны увеличить продолжительность жизни домашних кошек и собак. Хотя сравнивать достаточно трудно, поскольку ранее исследований по вопросам долголетия у животных не проводили и материала для сопоставления с современными данными нет (2, 3). Недавно ученые в Великобритании определили, что средняя продолжительность жизни кошек составляет 14 лет (3), собак — 12 лет (2), но в некоторых случаях кошки могут доживать до 30 лет1, а иногда (по непроверенным данным) и более. Однако, как  и у людей, у животных с возрастом повышается частота развития хронических заболеваний. Следовательно, одна из задач ветеринарных специалистов при работе с животными-компаньонами — постепенно внедрять подходы, основанные на понимании биологических механизмов старения,  не ограничиваясь распространенным в настоящее время подходом, ориентированным на лечение того  или иного заболевания.

Физические признаки старения

Физические проявления старения заметны и у людей, и у животных (Рисунок 1). У первых это изменения в состоянии кожного покрова (во многом зависящие от образа жизни), опорно-двигательного аппарата (потеря мышечной массы, ухудшение показателей физической силы) и различные заболевания, в том числе остеопороз (приводящий к уменьшению роста и искривлению позвоночника) и остеоартроз — причина потери подвижности суставов. Кроме этого, ухудшается работа органов чувств (чаще всего страдают зрение и слух), наблюдается угасание когнитивных функций. В число возрастных патологий человека входят онкологические и сердечно-сосудистые заболевания (в том числе гипертензия), а также нейродегенеративные процессы.

Рисунок 1. Изменения, связанные со старением, характерны как для людей, так и для животных. У людей одним из самых заметных признаков является изменение состояния кожи.

У кошек также наблюдаются физические признаки старения (Рисунок 2). В их числе — изменения в состоянии покровной системы, которые влияют на цвет и внешний вид шерсти (4). Остеоартроз у кошек ограничивает подвижность суставов и затрудняет вылизывание шерсти (5), также отмечаются ухудшения восприятия, наряду с угасанием когнитивных функций (6). У кошек возрастными патологиями считаются хроническая болезнь почек (ХБП), гипертиреоз, сердечно-сосудистые заболевания (в том числе гипертензия), остеоартроз, диабет и рак (6).

Рисунок 2. Два десятилетних кота. У животного слева (а) нет явных проявлений старения, тогда как у животного справа (b) наблюдается ряд признаков, в том числе потеря мышечной массы и ухудшение состояния шерсти.

По данным одного исследования, проведенного в Великобритании, пятью основными причинами смертности у кошек старше пяти лет являются: заболевания почек (13,6%), неустановленные причины (12,6%), онкологические заболевания (12,3%), другие заболевания, связанные с пролиферацией клеток (11,6%), и неврологические нарушения (7,8%) (3). В данном исследовании заболеваниями, связанными  с пролиферацией клеток, считались различные нарушения, связанные с разрастанием тканей, в связи  с чем эта категория в значительной степени совпадала с категорией «онкологические заболевания». Таким образом, эти две группы нарушений и заболевания почек можно отнести к наиболее распространенным причинам смерти у пожилых кошек. Медиана возраста животных, умерших  от неустановленных причин, составила 16 лет, и можно предположить, что из-за сопутствующих патологий и ухудшения общего состояния, вызванного старением, ветеринарным врачам сложно определить первичное заболевание, а владельцы таких животных не всегда соглашаются  на диагностическое обследование.

Когда начинается старение?

Точное время начала старения определить трудно. У людей возрастные изменения происходят в тканях организма в разные периоды жизни. У кошек эти процессы изучены еще меньше, но в настоящее время принята точка зрения, согласно которой первые признаки старения проявляются в возрасте около 7 лет (4, 7). Данные о кошках, постоянно содержащихся в помещении, в США свидетельствуют о том, что к этому возрасту у животных заканчивается период способности к воспроизводству, снижается активность, а метаболические изменения приводят к набору веса и изменению соотношения жировой и тощей (безжировой) массы тела (7). После 9 лет отмечается также более высокая распространенность хронических заболеваний (6).

Важно отметить, что процессам старения подвергаются все организмы, но возрастные заболевания затрагивают только некоторых. В настоящее время в гуманной медицине предлагается применять термин «гериатрический» только в случаях, когда речь идет об отрицательном влиянии старения и возрастных заболеваний на здоровье и благополучие людей, и не использовать его в области здравоохранения, работающей с пожилыми людьми в целом. Это изменение в терминологии актуально и для ветеринарной медицины, учитывая тот факт, что у многих стареющих животных не наблюдается возрастных нарушений (Рисунок 3).

Рисунок 3. Феликсу 15 лет, и его можно назвать «супергероем» среди пожилых кошек, так как у него нет явных признаков старения.

Процессы старения

Физические проявления старения — совокупный результат биохимических и биологических процессов. Биология старения затрагивает широкие области исследования, на данный момент изучаются возрастные изменения на клеточном уровне, на уровне систем органов (с использованием моделей старения животных), а также на уровне популяции (с использованием когортных исследований  на людях). Общая цель – изучить процессы старения и определить области, вмешательство в которые позволит добиться долголетия. Считается, что если будут найдены возможности для замедления процессов старения, то будет замедлено и развитие возрастных заболеваний, и это позволит не только повысить общую продолжительность жизни, но и продлить ее активный период.

В последние несколько лет возрос интерес к моделям старения собак. Аргументы, объясняющие, почему они являются хорошим естественным образцом старения человека, в некоторой степени применимы  и к кошкам (8). Однако у кошек, в отличие от собак, продолжительность жизни лишь в незначительной степени варьируется от одной породы к другой. Есть и заметные различия между «уличными»  и «домашними» животными, обусловленные смертностью первых от инфекционных заболеваний  и несчастных случаев. Но, как отмечено выше, максимальная продолжительность жизни у кошек больше, чем у собак (30 лет против 24 лет), хотя средняя продолжительность жизни, по имеющимся данным, сопоставима: 14 лет у кошек и 12 лет у собак (2, 3).

Процессы старения ослабляют организм и повышают восприимчивость к заболеваниям, а также снижают сопротивляемость, из-за чего животному сложнее справляться с сопутствующим стрессом.  Мы можем наблюдать это у старых кошек: проявление одновременно нескольких болезней гораздо сильнее влияет на их качество жизни, чем если бы в аналогичной ситуации оказались более молодые особи. Изучая процессы старения, можно определить ключевые моменты, когда то или иное ветеринарное вмешательство или обследование принесут животному максимальную пользу.

Когда начинается старение?

Существуют различные «маркеры» старения (Блок 1). Чтобы считаться таковым, фактор должен соответствовать ряду критериев (1):

1. Проявляться при естественном старении.

2. Ускорять старение в случаях, когда его действие усиливают экспериментальным путем.

3. Замедлять старение и увеличивать продолжительность жизни в случаях, когда его действие ослабляют экспериментальным путем.

Однако, учитывая взаимосвязь многих факторов, сложно соблюсти все эти критерии. Но в рамках данной статьи мы будем рассматривать их по отдельности и выясним, как они влияют на старение кошек и развитие у них возрастных заболеваний.

Блок 1. Маркеры старения.

Геномная нестабильность

Первый признак старения — накопление генетических повреждений, возникающих под влиянием экзогенных и эндогенных факторов. Возрастные изменения связаны одновременно с увеличением числа повреждений на клеточном уровне и со снижением способности к восстановлению. Такие повреждения затрагивают ядерную ДНК, митохондриальную ДНК и структуру ядра клеток (1). По-видимому, у кошек их основное проявление — это повышение риска развития неоплазии (онкологических заболеваний) с возрастом (3). Было показано, что у кошек для линий опухолевых клеток характерна повышенная генетическая нестабильность (как это было выявлено и для многих видов рака человека).

Опухоли щитовидной железы — самые распространенные новообразования у кошек. Они приводят к развитию гипертиреоза и поражают до 8,7% животных старше 10 лет. Однако большинство ветеринарных врачей не склонны считать эти опухоли «раковыми» (Рисунки 4 и 5).

Рисунок 4. Девятилетний кот с ранней стадией развития гипертиреоза.

Рисунок 5. Кот в возрасте 10,5 года, неконтролируемый гипертиреоз. Обратите внимание на неопрятную шерсть, сниженную массу тела и слабый мышечный тонус.

Причиной гипертиреоза у кошек в основном становится функциональная аденома щитовидной железы, и это делает его похожим на болезнь Пламмера у людей. Реже заболевание может быть вызвано карциномой щитовидной железы, хотя нет данных об аутоиммунных антителах к тиреоидным гормонам у кошек, как это бывает у людей с болезнью Грейвса — самой распространенной формой гипертиреоза человека.

Этиопатогенез гипертиреоза кошек сложен и обусловлен многими факторами. Считается, что на развитие заболевания могут влиять факторы среды (9). Роль питания в этом процессе еще только предстоит выяснить (10), однако были выявлены изменения в экспрессии генов, которые, как предполагается, тоже вносят свой вклад. Например, у кошек с гипертиреозом, вызванным аденомой, обнаружили сверхэкспрессию белка c-RAS (11), а также мутации в гене Gsα (12). Также у таких животных диагностировали соматические мутации гена рецептора тиреотропного гормона (13).

Укорочение теломер

Этот фактор соответствует всем требованиям к маркеру старения. Теломеры — защитные структуры, которые «запечатывают» концы хромосом и способствуют поддержанию генетической стабильности. При каждой репликации хромосомы они укорачиваются. Из-за своего большого значения теломеры считаются отдельным маркером старения (Рисунок 6) (1). Соматические клетки млекопитающих отличаются низким (или нулевым) уровнем содержания теломеразы – рибонуклеопротеина, способствующего восстановлению теломер. Это значит, что последние по своей природе обладают слабой способностью к восстановлению, что может привести к устойчивому повреждению ДНК. С возрастом теломеры укорачиваются, пока не достигают критически малого размера. Они распознаются организмом как поврежденная ДНК, что запускает процессы клеточного старения и/или апоптоза. По данным исследований, проведенных именно на кошках, у этих животных укорачивание теломер наблюдается при хронической болезни почек, а также с возрастом в клетках крови; повышенная экспрессия теломеразы отмечается в некоторых опухолях – возможно, это позволяет неопластическим клеткам бесконтрольно делиться.

Рисунок 6. Теломеры (выделены фиолетовым) защищают концы хромосом и участвуют в поддержании генетической стабильности. При каждой репликации хромосомы они укорачиваются. Когда они достигают критической длины, запускается процесс старения клеток и/или апоптоз.

Эпигенетические альтерации

Эпигенетические альтерации — это передающиеся по наследству нарушения, не затрагивающие хромосомную последовательность, но приводящие к изменениям в экспрессии генов. Выделяют три типа альтераций.

• Метилирование ДНК: биологический процесс, в ходе которого метильные группы добавляются к молекуле ДНК, изменяя активность участка цепочки без воздействия на последовательность генов. Метилирование ДНК необходимо для нормального развития, оно связано с рядом ключевых физиологических и патологических процессов; старение ассоциировано со снижением общего уровня метилирования ДНК и повышением локального метилирования (1). В одной из недавних работ этот процесс определен как «эпигенетические часы» в организме человека, в ряде исследований отмечаются схожие изменения у псовых и других млекопитающих (14).

• Модификация гистонов: гистоны, в особенности сиртуины, — группа белков в организме млекопитающих, которые во многом отвечают за здоровье клетки. Сиртуины кодируются SIRT-генами; белки, вырабатываемые с помощью SIRT1, 3 и 6, способствуют здоровому старению (1), а сиртуин 1 подавляет воспалительные процессы в фибробластах кошек (15). Также было проведено предварительное исследование того, как кошки усваивают ресвератрол (активатор сиртуинов). Предположительно, его можно использовать как пищевую добавку для уменьшения выраженности провоспалительных процессов, связанных со старением (16).

• Ремоделирование хроматина: снижение содержания белков хромосом наблюдается как при нормальном, так и при патологическом старении клеток наряду с преобразованиями структуры хромосом. Недостаточная и избыточная экспрессия белка гетерохроматина-1 альфа влияет на продолжительность жизни и мышечную силу у мух, гетерохроматин участвует в сборке теломер, это доказывает, что эпигенетические факторы влияют на длину теломер.

В будущем способность запускать и контролировать эпигенетические альтерации может открыть возможности для генных манипуляций, что, в свою очередь, приведет к увеличению продолжительности жизни, а также (что гораздо важнее) к сохранению функций организма и снижению его «хрупкости», таким образом способствуя долгой и здоровой жизни.

Нарушение протеостаза

Протеостаз — это способность стабилизировать правильную пространственную структуру полипептидной цепочки (фолдинг белка). Протеостаз также включает в себя механизмы, которые позволяют «переуложить» несложенные белки или уничтожить их посредством деградации или аутофагии. Старение связано с изменениями процессов протеостаза, у людей постоянная экспрессия сложенных, сложенных неправильно или агрегированных белков ассоциирована с некоторыми возрастными заболеваниями (1). У пожилых кошек с поведенческими расстройствами обнаружены бета-амилоидные бляшки, а фосфорилирование тау-белка связывают с судорогами у стареющих животных. Смертность кошек от поведенческих и неврологических расстройств составляет 1,3% (средний возраст 16 лет) и 7% (средний возраст 15,1 года) соответственно (2), хотя в ряде случаев причиной смерти могут быть новообразования. Наличие амилоидов в поджелудочной железе кошек связывают с сахарным диабетом, хотя амилоидоз нередко обнаруживают при вскрытии животных, умерших от хронической болезни почек. Экспериментальные манипуляции с механизмом аутофагии положительно сказались на продолжительности жизни. Сейчас идут исследования применения рапамицина при старении собак: это вещество обладает иммуноподавляющим и антипролиферативным действием на клетки млекопитающих (17).

Ухудшение распознавания питательных веществ

Распознавание питательных веществ – это способность клетки различать источники энергии (например, глюкозу) и реагировать на них. Считается, что изменения в этом механизме могут быть связаны со старением. Например, метаболический путь инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) хорошо сохранен на протяжении всей эволюции; воздействуя на него (или на некоторые его участки), можно повлиять на продолжительность жизни.

В более широком смысле ограничения в потреблении калорий продлевают жизнь у представителей многих видов (посредством активации этого метаболического пути и других ключевых белковых групп, которые образуют систему распознавания питательных веществ). В настоящее время изучается влияние рапамицина на организм собак. Этот препарат имитирует ограничения в питании, воздействуя на метаболические процессы в системе распознавания питательных веществ.

Воздействие контролируемого снижения энергопотребления на эти пути у кошек пока не изучалось. Однако у пожилых кошек было зарегистрировано снижение уровней ИФР-1 в сыворотке крови (18), тогда как у представителей других видов при нормальном старении наблюдается снижение уровней гормона роста и ИФР-1. Возможно, это защитный механизм: снижая уровень ИФР-1 и гормона роста и тем самым замедляя темп роста клеток, метаболизма и уменьшая число повреждений на клеточном уровне, организм пытается увеличить продолжительность жизни.

Пониженное содержание ИФР-1 и гормона роста отмечалось и при преждевременном старении в лабораторных условиях, так что в некоторых случаях этот защитный механизм может усугубить возрастные изменения. Уменьшение уровня ИФР-1 у пожилых кошек также рассматривалось с точки зрения его влияния на гомеостаз лимфоцитов, поскольку снижение числа Т-клеток ассоциировано со старением иммунной системы, но на данный момент никакого прямого воздействия на лимфоциты периферической крови не обнаружено (18).

Патологическое повышение сывороточного уровня ИФР-1, которому предшествует усиленная секреция гормона роста, было отмечено у кошек с акромегалией, вызванной опухолью гипофиза. При отсутствии лечения это приводит к усилению роста клеток и метаболизма и влияет на продолжительность жизни, поскольку такие животные страдают инсулинрезистентным сахарным диабетом и обычно умирают от застойной сердечной недостаточности, хронической болезни почек или нарушений, связанных с растущим новообразованием гипофиза.

Ожирение широко распространено у домашних животных, оно значительно влияет на метаболизм (Рисунок 7); высока вероятность того, что от наличия лишнего веса зависит и продолжительность жизни кошек, в частности и в силу того, что ожирение вызывает нарушения в системе распознавания питательных веществ (хотя этот вопрос пока не изучен в подробностях). Сокращение продолжительности жизни отмечалось как у животных с низкой, так и с повышенной (например, 9) балльной оценкой упитанности (BCS) (19).

Рисунок 7. Ожирение способствует развитию различных нарушений у кошек, включая остеоартроз и затруднения при вылизывании шерсти. Оно также ассоциировано с сокращением продолжительности жизни.

Митохондриальная дисфункция

Митохондриальная дисфункция способствует старению у млекопитающих. Ранее предполагалось, что активные формы кислорода, или АФК (химически активные соединения, содержащие кислород), посредством свободных радикалов вызывают митохондриальную дисфункцию.

Однако сейчас считается, что АФК являются своего рода сигналом, позволяющим поддерживать гомеостатические процессы внутри клетки, хотя после достижения определенного порога они могут усугублять ассоциированные с возрастом повреждения (1). Исследование, проведенное в 2013 году (20), показало, что коты более подвержены риску оксидативных повреждений, чем кошки, хотя значимость этих результатов в настоящее время неясна, учитывая изменения во взглядах на роль АФК. У людей тренировки на выносливость и разгрузочные дни способствуют долголетию посредством снижения выраженности митохондриальной дегенерации, хотя защитную роль играют также теломеры и сиртуины (1).

Клеточное старение

Клеточное старение (сенесценция) — это устойчивое прекращение деления клеток, сопровождающееся характерными изменениями фенотипа. Оно может быть вызвано укорачиванием теломер или другими факторами, связанными с возрастом (1). Такое старение затрагивает не все ткани, подвергающиеся возрастным изменениям; скопления сенесцентных клеток в конкретной ткани могут быть обусловлены увеличением скорости генерации таких клеток или (возможно, из-за ослабленного иммунного ответа) снижением скорости их уничтожения (1).

Есть мнение, что сенесценция — естественный процесс, его задача – удаление поврежденных и потенциально онкогенных клеток. Однако при ослаблении процессов удаления и замены старых клеток новыми сенесценция может способствовать старению (1). Сенесцентные клетки также содержат провоспалительный секрет (набор протеинов, вырабатываемых клеткой и выделяемых в межклеточное пространство), который также может вносить свой вклад в старение (1).

Кроме укороченных теломер, в ткани почек кошек, страдающих хронической болезнью почек, в одном исследовании было выявлено повышенное содержание ассоциированной со старением бета-галоктозидазы, хотя ее количество и не достигало статистически значимого уровня (21). Более того, есть данные о том, что клеточное старение может быть ассоциировано с системным воспалительным ответом и фиброзом, стимулирующим развитие заболеваний почек у кошек. Сенесценция может вызвать снижение пролиферативного потенциала клеток эпителия почечных канальцев, приводя тем самым (наряду с сокращением теломер) к развитию хронической болезни почек (22).

Истощение стволовых клеток

Истощение стволовых клеток снижает регенеративный потенциал тканей не только из-за уменьшения скорости замены здоровых клеток, но и благодаря сокращению иммуностарения – комплекса иммунологических процессов, отвечающих за удаление старых и поврежденных участков тканей (1). Причиной этого считают снижение гемопоэза, что приводит к повышенному риску развития анемии и миелоидных злокачественных образований, а также к снижению продукции адаптивных иммунных клеток (1). Исследования выявили снижение уровня Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и клеток-киллеров у пожилых кошек (10-14 лет) по сравнению с молодыми (2-5 лет) животными (23).

Хотя эти изменения в иммунной системе, по-видимому, не влияют на восприимчивость к инфекционным заболеваниям, однако сильный иммунный ответ, развившийся в молодом возрасте, влияет на выработку титра антител к новой вакцине. С тех пор, как в 2010 году было опубликовано резюме научных исследований о старении иммунной системы кошек, ни о каких работах в данной области, посвященных этим животным, автору неизвестно (24).

Изменения в межклеточной коммуникации

Старение также влияет на процессы межклеточной коммуникации, будь то эндокринная, нейроэндокринная или нейрональная природа взаимодействий. Кроме того, оно приводит к нарушению регуляции нейрогормональных сигналов, усилению воспалительных реакций, изменениям состава около- и внеклеточной среды и ухудшению контроля иммунной системы за патогенами и предопухолевыми клетками (1).

Измененная межклеточная коммуникация, возможно, играет роль в развитии фиброза почек при хронической болезни почек у кошек (22). Провоспалительный статус при старении часто называют «инфламмэйджингом» (воспаление слабой степени), это комбинация многих описанных выше факторов (1).

Что мы можем сделать для наших кошек сейчас?

Изучение всех этих факторов может открыть новые способы борьбы со старением на ранних стадиях,  до развития болезней. Но, основываясь на том, что мы знаем сейчас, мы можем дать ветеринарным врачам общий совет: поддержание оптимальной упитанности у кошек положительно скажется  и на продолжительности жизни, и на длительности ее активного периода. Животные, чей балл БОУ равен 6/9 и выше, больше подвержены развитию заболеваний, хотя уменьшение продолжительности жизни ассоциировано лишь с показателем 9/9 (19). Таким образом, чтобы обеспечить здоровье  и долголетие животного, нужно поддерживать упитанность на уровне 5-6 баллов.

Заключение

Заглядывая в будущее, мы можем предположить, что могут быть разработаны корма, нутрицевтические препараты и методы лечения, которые позволят эффективно поддерживать здоровье животных зрелого возраста (или на ранних стадиях проявления возрастных изменений). Механизмы восстановления ДНК, утилизации теломер (или предотвращения их укорачивания), стимуляции аутофагии, процесса утилизации сенесцентных клеток и усиления выработки стволовых клеток (которые будут способствовать генерации здоровых клеток) будут комплексно воздействовать на продолжительность жизни в целом  и активного периода жизни в частности. Если «источник вечной молодости» — это не более чем миф,  то возможности создания рычагов влияния на эти механизмы вполне реальны. Особенно важным аспектом для кошек может стать воздействие на здоровье и функцию почек, учитывая высокую распространенность ХБП в наши дни. Однако, поскольку все эти факторы взаимосвязаны, вещество, способное оказывать положительный эффект на один из видов тканей, может негативно влиять  на другие параметры, поэтому необходимы дальнейшие исследования.

Литература

1.
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. The hallmarks of aging. Cell 2013;153(6):1194-1217.
2.
O’Neill DG, Church DB, McGreevy PD, et al. Longevity and mortality of owned dogs in England. Vet J 2013;198(3):638-643.
3.
O’Neill DG, Church DB, McGreevy PD, et al. Longevity and mortality of cats attending primary care veterinary practices in England. J Feline Med Surg 2015;17(2):125-133.
4.
Bellows J, Center S, Daristotle L, et al. Aging in cats: common physical and functional changes. J Feline Med Surg 2016;18(7):533-550.
5.
Slingerland LI, Hazewinkel HAW, Meij BP, et al. Cross-sectional study of the prevalence and clinical features of osteoarthritis in 100 cats. Vet J 2011;187(3):304-309.
6.
Bellows J, Center S, Daristotle L, et al. Evaluating aging in cats: how to determine what is healthy and what is disease. J Feline Med Surg 2016;18(7):551-570.
7.
Twedt D. The feline decline: what’s normal, what’s not. In: Proceedings. The Science of Aging: Inside and Out. North American Veterinary Conference 2004.
8.
Gilmore KM, Greer KA. Why is the dog an ideal model for aging research? Exp Gerontol 2015;71:14-20.
9.
Poutasse CM, Herbstman JB, Peterson ME, et al. Silicone pet tags associate tris (1,3-dichloro-2-isopropyl) phosphate exposures with feline hyperthyroidism. Environ Sci Technol 2019;53(15):9203-9213. van Hoek I, Hesta M, Biourge V. A critical review of food-associated factors proposed in the etiology of feline hyperthyroidism. J Feline Med Surg 2015;17(10):837-847.
10.
Merryman JI, Buckles EL, Bowers G, et al. Overexpression of c-Ras in hyperplasia and adenomas of the feline thyroid gland: an immunohistochemical analysis of 34 cases. Vet Pathol 1999;36(2):117-224.
11.
Peeters ME, Timmermans-Sprang EPM, Mol JA. Feline thyroid adenomas are in part associated with mutations in the G(s alpha) gene and not with polymorphisms found in the thyrotropin receptor. Thyroid 2002;12(7):571-575.
12.
Watson SG, Radford AD, Kipar A, et al. Somatic mutations of the thyroid-stimulating hormone receptor gene in feline hyperthyroidism: parallels with human hyperthyroidism.
13.
J Endocrinol 2005;186(3):523-537.
14.
Thompson MJ, von Holdt B, Horvath S, et al. An epigenetic aging clock for dogs and wolves. Aging (Albany NY) 2017;9(3):1055-1068.
15.
Ishikawa S, Takemitsu H, Habara M, et al. Sirtuin 1 suppresses nuclear factor κB induced transactivation and pro-inflammatory cytokine expression in cat fibroblast cells. J Vet Med Sci 2015;77(12):1681-1684.
16.
Burnett K, Puschner B, Ramsey JJ, et al. Lack of glucuronidation products of trans-resveratrol in plasma and urine of cats. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) 2017;101(2):284-292.
17.
Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience 2017;39(2):117-127.
18.
Campbell DJ, Rawlings JM, Heaton PR, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and its association with lymphocyte homeostasis in the ageing cat. Mech Ageing Dev 2004;125(7):497-505.
19.
Teng KT, McGreevy PD, Toribio J-AL, et al. Strong associations of 9-point body condition scoring with survival and lifespan in cats. J Feline Med Surg 2018;1110-1118.
20.
Castillo C, Pereira V, Abuelo A, et al. Preliminary results in the redox balance in healthy cats: influence of age and gender. J Feline Med Surg 2013;15(4):328-332.
21.
Quimby JM, Maranon DG, Battaglia CLR, et al. Feline chronic kidney disease is associated with shortened telomeres and increased cellular senescence. Am J Physiol Renl Physiol 2013;305(3):F295-303.
22.
Lawson J, Elliott J, Wheeler-Jones C, et al. Renal fibrosis in feline chronic kidney disease: known mediators and mechanisms of injury. Vet J 2015;203(1):18-26.
23.
Campbell DJ, Rawlings JM, Koelsch S, et al. Age-related differences in parameters of feline immune status. Vet Immunol Immunopathol 2004;100(1–2):73-80.
24.
Day MJ. Ageing, immunosenescence and inflammageing in the dog and cat. J Comp Path 2010;142(Suppl 1):S60-69.
25.
Teng KT, McGreevy PD, Toribio JALML, et al. Associations of body condition score with health conditions related to overweight and obesity in cats. J Small Anim Pract 2018;6:1-13.
26.
AnAge database; см. https://genomics.senescence.info › species