562 
8 мин
Введение
Раньше ген ABCB1 назывался MDR1 (Multi-Drug Resistance, ген множественной лекарственной резистентности). MDR1 кодирует P-гликопротеин (P-gp). Это компонент гематоэнцефалического барьера, работает как транспортер АТФазы, который перемещает небольшие молекулы (субстраты) через клеточную мембрану.
В 2001 году выяснилось, что прежде важность P-gp недооценивали. Было обнаружено, что эта генетическая мутация связана с повышенной чувствительностью колли к ивермектину (1, 2). Первоначально считалось, что клиническая значимость ограничивается макроциклическими лактонами. Это класс препаратов, включающий ивермектин, милбемицин оксим, селамектин и ряд других веществ, обычно используемых в качестве противопаразитарных препаратов. Однако в настоящее время известно, что существует длинный список субстратов P-gp, многие из которых используются в обычной ветеринарной практике(Таблица 1).
Вследствие изменений в гене ABCB1 синтезируется усеченная молекула соответствующего белка. В результате у собак сильно повышается чувствительность к соответствующим препаратам. При введении терапевтических доз у собак с мутацией гена могут возникать клинические признаки интоксикации.
Имеются сообщения о том, что при наличии этой генетической мутации токсическое действие могут оказывать многие лекарственные препараты, в том числе лоперамид (Рисунок 1) (3), ацепромазин (4) и препараты, используемые в химиотерапии: винкристин, винбластин и доксорубицин (5).
Какие породы подвержены действию этой мутации?
Предполагается, что изначально мутация возникла у пастушьих собак в Великобритании в 1800-х годах (6). Хотя в настоящее время она мутация присутствует у многих пород, родственных пастушьим собакам, ее распространение по другим породам было нелинейным. У колли наблюдается самая высокая частота этой мутации: в некоторых популяциях до 75 % животных могут быть носителями как минимум одной копии мутантного гена (6). Также он широко распространен у других пород, родственных пастушьим собакам – например, у австралийских овчарок и собак МакНаба. Генетический анализ показывает, что, скорее всего, мутация возникла единично, у общего предка пород, родственных пастушьим собакам.
Однако внезапно выяснилось, что у двух пород побочной группы – длинношерстных гончих и шелковистых виндхаундов – также присутствует мутация ABCB1, причем, по-видимому, у них она возникла относительно недавно (6).
Предполагается, что мутантный ген появился в геноме этих собак, когда эти породы были выведены несколько десятилетий назад, и его наследуемость очевидна. Таким образом, при выведении новых пород в их генотип могут быть случайно введены нежелательные факторы, такие как мутация ABCB1. Частота встречаемости мутации у некоторых наиболее распространенных пород приведена в Таблице 2.
Чем опасна мутация гена MDR1 (ABCB1)
Эта генетическая мутация влияет на «прозрачность» гематоэнцефалического барьера. В норме он обеспечивает защиту мозга от веществ, которые попадают в кровоток, избирательно пропуская их. Лекарственные препараты разрабатываются из расчета на нормальную работу гематоэнцефалического барьера, однако если барьерные функции нарушены, количество вещества, которое поступает к клеткам мозга при лекарственной терапии, увеличивается и перестает быть безопасным. Одновременно с этим изменяется процесс выведения веществ почками, печенью и желудочно-кишечным трактом. В результате этого даже обычные дозы лекарственных средств могут становиться токсическими для собаки, из-за чего могут возникать опасные симптомы:
· повышенное слюноотделение;
· нарушения пищеварения;
· сонливость;
· дезориентация и нарушения координации;
· дрожь конечностей;
· слепота;
· судороги;
· кома.
В результате осложнений собака может погибнуть
Многие ветеринарные врачи знают, что эта мутация встречается у пород собак, родственных пастушьим. Однако не всегда очевидно, что собаки смешанной породы также подвержены риску. Поскольку мутация наследуется как доминантная, даже собаки, имеющие одну копию гена, могут отрицательно реагировать на определенные препараты. В идеале тестирование на определение мутации необходимо всем собакам.
При терапии для собак, у которых выявлено присутствие этой мутации, дозировки некоторых (хотя и не всех) препаратов, являющихся субстратами P-gp, нужно уменьшать. Степень уменьшения дозы зависит от конкретного препарата, а также от того, присутствует у собаки одна копия мутантного гена или две. Например, дигоксин, циклоспорин, доксициклин, морфин и большинство других опиоидных анальгетиков являются субстратами P-gp. Однако повышенной чувствительности к этим препаратам не наблюдается. Поэтому корректировать их дозировки не нужно (7).
Какие вещества представляют опасность
Ветеринарным врачам и владельцам животных с подтвержденной мутацией гена MDR1 необходимо с осторожностью применять в терапии препараты из следующих групп:
· противопаразитарные;
· антибактериальные;
· противогрибковые;
· противоопухолевые;
· антигистаминные;
· транквизизаторы;
· опиоидные анальгетики;
· кардиологические;
· некоторые препараты для лечения нарушений работы ЖКТ.
Основные препараты, дозу которых нужно корректировать при введении собакам с мутациями ABCB1, перечислены в Таблице 3 (7). Для любого из препаратов, транспортируемых P-гликопротеином, сложно определить безопасную дозу. Поэтому безопаснее избегать введения этих препаратов собакам с мутацией или, если их применение необходимо, обратиться к специалисту по клинической фармакологии.
Также консультация специалиста по клинической фармакологии требуется перед введением препаратов с узкими терапевтическими окнами (например, препаратов, применяемых в химиотерапии), поскольку их необходимо применять с особой осторожностью. Однако важно отметить, что все лекарственные препараты, разрешенные к применению государственными регулирующими органами (например, FDA, EMEA) для профилактики дирофиляриоза сердца у собак, считаются безопасными и эффективными независимо от присутствия у собаки мутации ABCB1. Более высокие дозы макроциклических лактонов, которые обычно используются для лечения таких заболеваний, как демодекоз, могут быть токсичными для собак-носителей мутации ABCB1, а для щенков или ослабленных животных – даже летальными.
*Разрешенные к применению FDA препараты для профилактики дирофиляриоза сердца считаются безопасными независимо от присутствия у собаки мутации ABCB1.
Диагностика
Мутация гена ABCB1 и изменения в синтезе P-гликопротеина никак не влияют на качество жизни или состояние здоровья собаки. У этих изменений нет симптомов, и выявить их можно только с помощью лабораторной диагностики. Существует два способа подтвердить или исключить наличие мутации:
· анализ крови;
· анализ буккального эпителия.
Если лабораторная диагностика дает положительный результат, и в гене обнаружена мутация, необходимо сообщать об этом ветеринарному врачу каждый раз перед началом лечения. Владельцам животного нужно сохранить для себя список опасных препаратов и действующих веществ. Каждый раз перед тем, как дать собаке любой препарат, нужно проверить его состав. Это необходимо делать для всех лекарственных средств, в том числе тех, которые владельцы животных могут применять сами, без назначения ветеринарного врача, например для антипаразитарных препаратов.
Литература
-
1.Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, et al. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the MDR1 gene. Pharmacogenetics 2001;11:727-733.
-
2.Roulet A, Puel O, Gesta S, et al. MDR1-deficient genotype in Collie dogs hypersensitive to the P-glycoprotein substrate ivermectin. Eur J Pharmacol 2003;460:85-91.
-
3.Sartor LL, Bentjen SA, Trepanier L, et al. Loperamide toxicity in a collie with the MDR1 mutation associated with ivermectin sensitivity. J Vet Intern Med 2004;18:117-118.
-
4.Deshpande D, Hill KE, Mealey KL, et al. The effect of the canine ABCB1-1Δ mutation on sedation after intravenous administration of acepromazine. J Vet Intern Med 2016;30:636-641.
-
5.Mealey KL, Northrup NC, Bentjen SA. Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. J Am Vet Med Assoc 2003;223:1453-1455.
-
6.Neff MW, Robertson KR, Wong AK, et al. Breed distribution and history of canine MDR1-1Delta, a pharmacogenetic mutation that marks the emergence of breeds from the collie lineage. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:11725-11730.
-
7.Washington State University, Veterinary Clinical Pharmacology Lab website. Problem Drugs. Available at: (https://vcpl.vetmed.wsu.edu/problem-drugs)
1837 
