Генетическое разнообразие пород кошек и собак: почему это важно

Удивительное разнообразие, наблюдаемое среди 400 пород домашних собак во всем мире, является результатом их тесной взаимосвязи с человеческой цивилизацией в последние 14 000 лет и селективного разведения, проводимого человеком за это время. Достаточно посмотреть на двухфунтового чихуахуа, способного поместиться в чайной чашке, и 200-фунтового датского дога, который в сто раз больше. Это самый большой диапазон размеров, который встречается у млекопитающих одного вида. Уже по этой разнице можно оценить, какова степень человеческого влияния на домашних собак. На сегодняшний день в геноме собак обнаружено 19 миллионов уникальных генетических вариаций (1). С другой стороны, у породистых домашних кошек и разнообразие пород меньше, и история намеренного разведения их человеком короче; в настоящее время зарегистрировано около 70 пород кошек, и большинство из них были выведены лишь в последние 80 лет. Однако и у собак, и у кошек вследствие тщательного отбора, проводимого человеком, относительно мало аллелей (вариантов генов), отвечающих за разнообразие физических параметров, по сравнению с общим генетическим разнообразием, присутствующим у каждого вида.

Разнообразие может оказывать непосредственное и глубокое воздействие на здоровье популяции и продолжительность ее существования. Защитники живой природы хорошо осведомлены об этих рисках, поэтому по многим животным были созданы консультативные группы и планы сохранения видов, находящихся под угрозой исчезновения. Совместная работа множества специалистов нацелена на максимизацию генетического разнообразия, управление демографическим распределением и сохранение в долгосрочной перспективе видов и подвидов животных (2). Если посмотреть с этой точки зрения на наших домашних питомцев, мы увидим, что породы собак и кошек можно воспринимать как изолированные популяции с ограниченным числом особей, выращиваемых и разводимых преимущественно в неволе.

Генетическое разнообразие – это ресурс, «библиотека данных», к которой популяция обращается, когда сталкивается с новой проблемой – неважно, что она собой представляет: неадаптивную мутацию ДНК, появление нового вируса или воздействие внешних условий. Самое очевидное преимущество более разнообразного генофонда – снижение вероятности того, что рецессивная неадаптивная мутация в следующем поколении найдет себе парный ген и проявится в виде заболевания. Из проекта «1000 геномов» нам известно, что неадаптивные мутации есть у каждого человека – это явление называется генетическим грузом.

Исследователи обнаружили, что у среднего человека присутствует 50–100 мутаций, способных стать причиной заболевания, а также 250–300 мутаций, вызывающих нарушения различных функций организма (3). Логично предположить, что у собак и кошек также будут встречаться неадаптивные мутации. Недавние исследования подтверждают это предположение. В исследовании, в котором было задействовано около 7000 чистопородных собак 230 пород, каждое животное исследовалось на наличие 93 генетических вариантов, которые могут стать причиной патологии. Исследователи обнаружили, что у 17,8 % (N = 1208) собак присутствовал по меньшей мере один из искомых вариантов, а у 2,5 % (N = 170) выявлялись тестируемые генетические заболевания (4). Этот результат заставляет сомневаться в мнении о редкой встречаемости генетических вариантов, могущих стать причиной заболевания, в нашей популяции собак. Однако генетический груз патологических мутаций присутствует не только у чистопородных собак. После исследования по оценке встречаемости 13 патологических мутаций у 35 000 собак смешанных пород было проведено отдельно еще одно, которое показало, что две из этих мутаций обнаруживаются достаточно часто. Это говорит о том, что ранее высказанное «предположение о том, что собаки смешанных пород не страдают от генетических заболеваний, вызываемых искажением одного гена [...] неверно» (5).

С другой стороны, у кошек не проводилось настолько же широкой оценки генетического здоровья среди декоративных пород. Однако всестороннее изучение здоровья более 8 000 кошек подтвердило породоспецифичность нескольких исследуемых патологий (6). Кроме того, оценка страховых требований, действующих в Японии и в Швеции, также подтвердила, что у некоторых пород определенные диагнозы встречаются с большей вероятностью (7, 8). В Японии, например, сердечно-сосудистые заболевания с большей вероятностью встречаются у скоттишфолдов, американских короткошерстных, персидских кошек, мейн-кунов, норвежских лесных кошек, рэгдоллов или бенгальских, чем у кошек смешанных пород (7). Хотя точный механизм инбридингового подавления гибридной силы неизвестен, многие специалисты считают, что это связано с удвоением мутантных патологических генов, вызывающих заболевания или нарушение функций организма. По мере того, как расширяется и углубляется наше понимание генетических основ заболеваний, поражающих породистых домашних животных, представления о влиянии генетических заболеваний на популяции домашних животных, также меняются: становится все понятнее, что генетические заболевания у домашних питомцев встречаются не так уж и редко.

В биологии охраны природы вид считается исчезающим, если в нем насчитывается менее 500 фертильных особей, так как на этом этапе становится крайне сложно или вообще невозможно предотвратить инбридинг, вследствие которого вид может прекратить свое существование. «Находящимся на грани исчезновения» считается вид, в котором насчитывается менее 50 генетически уникальных фертильных особей. Это количество также называется «эффективным размером популяции» (Ne) (9). В популяциях такого размера велика вероятность, что негативное воздействие инбридинга проявится уже в ближайшем поколении. Подсчитав общий размер популяций собак и кошек, можно прийти к очень неожиданному выводу: многие породы собак и кошек можно классифицировать как исчезающие или находящиеся под угрозой исчезновения.

Исследование по оценке эффективных размеров популяций нескольких распространенных пород собак, проведенное с участием восьми и более поколений по родословным, представленным кинологическим клубом Великобритании, показало, что у восьми из десяти исследованных пород – акита-ину, боксер, английский бульдог, чау-чау, длинношерстная колли, золотистый ретривер, немецкая овчарка и английский спрингер-спаниель, – эффективные размеры популяции составляют от 33 до 76 собак (10). Более позднее исследование, проведенное в США, в котором использовались полные родословные, восходящие к самым первым зарегистрированным представителям породы, показало, что эффективный размер популяции у девяти из одиннадцати исследованных пород составлял менее 100 особей, что отражается на степени разнообразия, рассчитываемого по родословным и проверенного генетическими методами. Особое беспокойство вызывает положение золотистых ретриверов: прослеживаемый эффективный размер их популяции в США составляет 6,5 собак (11). Эффект генетического «бутолычного горлышка» часто возникал в первые десятилетия формирования породы; подсчитано, что семь из изученных пород к шестому поколению утратили более 90 % генетических вариантов основателей. Это особенно подчеркивает глубокое воздействие распространенных методов разведения. Такая проблема, в частности, отслеживается в родословных золотистых ретриверов – у каждого из 10 % особей-предшественников этой породы зарегистрировано более 100 потомков. Еще показательнее проблема у лабрадор-ретриверов, где этот показатель составляет 5 % особей-предшественников (10). Эти исследования показывают, что многие из самых популярных и распространенных пород, если их оценить по параметрам, применяемым в биологии охраны природы, могут быть классифицированы как находящиеся под угрозой исчезновения.

Глобальная оценка общего генетического разнообразия типичных представителей популяций кошек показала, что общее генетическое разнообразие у кошек декоративных пород ниже, чем у беспородных. Гетерозиготность породистых кошек, как правило, была в среднем на 10 % ниже, чем у беспородных, а у нескольких пород – в основном бирманских и сингапурских кошек – был выявлен риск возникновения патологий вследствие низкого генетического разнообразия (12). Интересно отметить тот факт, что одно из исследований показало, что уровень генетического разнообразия или инбридинга породы кошек невозможно достоверно предсказать по данным о популярности породы или продолжительности ее существования (13). Как и у собак, данные свидетельствуют о том, что решения, принимаемые заводчиками, сильнее всего влияют на генетическое здоровье и разнообразие конкретной породы.

На разнообразие будущих поколений влияют только варианты генов, передаваемые потомству. На генетическое разнообразие породистых собак и кошек сильнее всех остальных факторов влияют действия заводчика. Генетическое разнообразие легко утрачивается в замкнутой популяции, но для того, чтобы его восстановить, требуется много времени, и не факт, что популяция сможет просуществовать достаточно долго, чтобы дотянуть до этого момента.

Вне зависимости от причины, по которой возникает генетическое «бутылочное горлышко» (Рисунок 2), возникшее вследствие него снижение генетического разнообразия может помешать популяции справиться с новыми воздействиями окружающей среды – например, с инфекционным заболеванием. Большинство видов домашних животных расселились по всему миру, поэтому маловероятно, что один какой-то фактор приведет к полному вымиранию собак или кошек, однако нездоровые тенденции разведения, продолжающиеся на протяжении многих поколений, создают большую угрозу для вымирания отдельных пород.

Рисунок 2.Эффект генетического «бутылочного горлышка», вне зависимости от причины его возникновения, снижает генетическое разнообразие популяции.

Механизмы, вследствие которых может снизиться генетическое разнообразие популяции:

• Племенное разведение с использованием ограниченного числа производителей

• Близкородственное скрещивание

• Использование в скрещивании конкретных самцов чаще, чем самок

• Отделение и замыкание племенных популяций, вызванное труднопреодолимыми географическими, климатическими или политическими границами

• Инфекционные заболевания

• Исчезновение определенных занятий, для которых была выведена конкретная порода (например, некоторых пород ездовых собак, лундехундов, голландских кокер-спаниелей)

• Крупные социальные события (например, война)

Хотя собаки первоначально выводились для выполнения конкретных задач, современные заводчики больше внимания уделяют их физическому облику, а современная селекция кошек производится почти исключительно по физическим особенностям. Человек, контролируя спаривание собак и кошек, стремится добиться повторяемых результатов, будь то физические особенности или особенности поведения. Хотя наши предки не разбирались в генетике, концепцию наследуемости они хорошо знали и использовали на практике. Активно используя в разведении одного самца для «сохранения чистоты породы» (предполагая высокую наследуемость его особенностей), заводчики повышают вероятность передачи желаемого признака потомству максимально быстро и с минимальными затратами.

Скрещивание близкородственных животных также легко позволяет «сохранить тип», потому что вследствие особенностей наследуемости потомство получается более однородным. До создания в конце 1800-х годов больших племенных реестров собак, а также до формирования более современных представлений об установлении происхождения и искусственном осеменении, негативное влияние инбридинга смягчалось путем преднамеренного скрещивания особей из разных линий или случайного подсаживания особей других пород или линий, а также ограничения на использование в разведении отдельных кобелей. Породы определялись в основном по фенотипу, внешнему виду или поведению, в меньшей степени – по родословной. Сегодня основные племенные реестры – например, реестр Американского кинологического клуба – представляют собой закрытые списки, что означает отсутствие новых линий крови; для внесения в этот реестр собака должна быть связана происхождением с теми собаками, которые в него уже внесены. С другой стороны, условия внесения в оба основных реестра кошек в США в некоторых случаях позволяют скрещивание представителей разных линий. Неудивительно, что заводчики кошек более лояльно относятся к скрещиванию с другими линиями, чем их коллеги-собаководы.

Современные заводчики часто следуют принципам, установленным много лет назад. Однако воплощаются эти решения нередко под влиянием всего остального обширного сообщества заводчиков. Это единообразие действий усиливается интернетом, который обеспечивает большую связность и меньшую географическую изоляцию людей. Тем самым воздействие старых принципов распространяется на большее число разводимых животных, вследствие чего вероятность риска потери аллелей повышается (14). Поскольку заводчики предпочитают скрещивать «лучших с лучшими», само собой получается, что некоторые линии занимают в родословных слишком большое место, иногда даже на всей территории страны. Если в разведении задействуются «популярные» самцы или самки, или если основной акцент делается на конкретные линии, другие особи исключаются из разведения. Однако они могут быть носителем менее распространенных, но полезных генов, которые при чрезмерной популярности конкретных самцов или самок могут полностью исчезнуть из генофонда популяции. Если самцы участвуют в скрещивании чаще, чем самки, как это бывает у многих видов домашних животных, это также уменьшает размер популяции. Все эти методы нацелены на создание большего единообразия в потомстве и общей популяции породы для формирования желаемого поведения или физического типа, но при этом они одновременно снижают генетическое разнообразие. Это, в свою очередь, увеличивает шансы на то, что в следующем поколении в этой популяции проявится негативное воздействие сокращения генетического разнообразия. В целом заводчики собак и кошек регулярно проводят анализ родословных, а заводчики собак, помимо этого, регулярно пользуются искусственным осеменением. Только во втором случае присутствует ветеринарный надзор или проводятся консультации ветеринарного врача, тогда как большинство решений о разведении принимается без участия ветеринарных специалистов, хотя их результат может напрямую повлиять на число пациентов ветеринарных врачей.

Признаки низкого разнообразия очень схожи у разных видов растений и животных. Недавняя оценка, проведенная с участием более миллиона людей, представляющих более 100 культурных традиций, показала, что 10 % населения мира являются потомками троюродных или даже более близких родственников. У потомков близкородственных браков или представителей общества с низким генетическим разнообразием проявления бесплодия обнаруживались чаще, чем у их сверстников из общества с более высоким генетическим разнообразием. У потомков средней степени близкородственности бездетность встречалась в 1,6 раза чаще, а у потомков кровосмесительных браков (дети родственников первой степени) – в 4 раза чаще, чем у их сверстников, рожденных от неродственных браков. Исследователи также обнаружили, что уменьшение показателей роста и снижение способности к обучению тоже связаны с близкородственными браками (15).

Снижение генетического разнообразия также повышает риск возникновения аутоиммунных заболеваний (18). Необходимо также отметить, что отсутствие родословной у беспородных животных и метисов не защищает их от генетических заболеваний – ведь их гены часто происходят от чистопородных животных, а значит, снижение генетического разнообразия сказывается и на них (5). Признаки бесплодия, такие как уменьшение размера помета и повышение смертности щенков, коррелируют со снижением генетического разнообразия (19–21). У бернских зеннехундов исследователи выявили снижение продолжительности жизни на 21 день при каждом повышении коэффициента инбридинга (КИ) на 1 % (22). Число исследований влияния генетического разнообразия на поведение и качества потомства невелико, но предварительные данные свидетельствуют о том, что способность к выработке охотничьих навыков также снижается (23). Исследований, оценивающих влияние снижения генетического разнообразия на породы кошек, в настоящее время мало, однако можно предположить, что у них воздействие развивается по той же схеме, что у собак и у людей.

Для оценки генетического разнообразия особей чаще всего рассчитывается коэффициент инбридинга (КИ) (24). КИ представляет собой показатель, определяющий статистическую вероятность того, что два случайных аллеля в определенном локусе конкретной особи будут идентичны вследствие их происхождения из одного источника, то есть, что эти два гена происходят от одного предка, присутствующего в родословных и самца, и самки. Чем чаще в родословной особи встречается близкородственное скрещивание, тем выше процентное значение КИ. Например, скрещивание родных братьев и сестер либо родителя и его потомка приведет к появлению помета с КИ 0,25 или 25%, тогда как скрещивание полусиблингов даст помет с КИ 0,125, а скрещивание двоюродных братьев и сестер – КИ 0,0625. Однако для проведения анализа вводится несколько предположений: самое первое поколение, используемое в анализе, состоит из совершенно не родственных между собой особей, потомство одних родителей генетически однородно, а все особи, отсутствующие в генеалогическом древе, не родственны друг другу. Таким образом, точность вычисления КИ сильно зависит от полноты и точности родословной, поэтому он используется только для приблизительных оценок. Однако с увеличением КИ увеличивается также степень гомозиготности и риск возникновения генетических заболеваний.

Предварительные исследования показывают, что при размножении целесообразнее использовать не КИ, а более чувствительные прямые показатели генетического разнообразия (25). Вычисление КИ с использованием стандартного программного обеспечения после примерно 10 поколений сильно замедляется или становится вообще невозможным. Кроме того, у многих пород отсутствуют родословные, восходящие к поколению основателей. По этим причинам КИ редко рассчитывается более чем на 5–8 поколений. Кроме того, при расчете КИ невозможно учесть влияние неточностей в составлении родословной; одно из исследований оценивает коэффициент ошибок в родословных собак в диапазоне от 1 до 9% (26). Эти ошибки могут существенно повлиять на величину КИ. Из этого следует, что прямое измерение генетического разнообразия методом генетического тестирования позволяет получить более обоснованные и содержательные данные для оценки генетического разнообразия особи, поскольку оно не ограничивается предположениями, применяемыми при вычислении КИ, и отражает генетический статус конкретной особи (Рисунок 3). Применение полногеномного секвенирования (ПГС) или анализа однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) для измерения разнообразия показало, что даже при использовании полных родословных вычисленное значение КИ получается заметно ниже, чем при использовании методов прямого измерения. По всей видимости, это связано с ранее упомянутыми ограничениями этого метода. Большинство исследованных пород находились в диапазоне от половинных до полных сиблинговых отношений (КИ = 0,125–0,25) (11).

Ветеринарная медицина, как и человеческая, вступает в эпоху индивидуализированного подхода к лечению, и на это есть веские причины. В стандартную практику оказания медицинской помощи людям входит сбор анамнеза нового пациента посредством получения ответов на вопросы, относящиеся к истории болезней в семье, а также медицинской истории конкретного пациента. Ветеринарный врач редко может получить такую информацию: обычно он имеет дело с одним животным, семейная история которого часто неизвестна, а у некоторых животных иногда отсутствуют даже основные медицинские документы. Низкое генетическое разнообразие той степени, когда оно начинает влиять на здоровье, у людей встречается относительно редко, так как в большинстве стран существуют законы, запрещающие близкородственные браки. Однако у чистокровных собак и породистых кошек, а также у метисов высокий уровень инбридинга и обусловленное им низкое генетическое разнообразие встречается довольно часто (12), поэтому генетические заболевания у собак (4) и кошек (6) также встречаются не так уж и редко. Кроме того, родословная многих собак и кошек смешанного происхождения остается неизвестной, у большинства метисов сложно определить, каких пород были их родители. Поэтому у них часто предполагают предрасположенность к породоспецифичным заболеваниям, которая на самом деле отсутствует, и при этом не учитывают риски, присутствующие на самом деле, упуская время, в которое можно было бы принять профилактические меры (27). При консультировании заводчиков кошек и собак необходимо информировать их о том, как проводить отбор особей на разведение по генетическим параметрам таким образом, чтобы сохранить здоровье и разнообразие этой породы. Следует поощрять заводчиков, которые пользуются данными популяционной генетики и думают о том, как стратегия их собственного питомника вписывается в нее. Сознательность заводчиков имеет большое значение для будущего генетического здоровья пород, которыми они занимаются (Рисунок 4).

В человеческой медицине перед назначением некоторых видов лечения (например, антидепрессантов) врачи пользуются фармакогенетическими таблицами. Однако не все ветеринарные врачи знают, что аналогичные тесты, применяемые перед назначением лечения, существуют и для животных. Прежде всего это тест на ABCB1 (ранее называвшийся MDR1), который целесообразно проводить перед анестезией, химиотерапией и применением дерматологических препаратов (28) (см. стр. 14). Для собак и кошек разработаны коммерчески доступные генетические тесты, предназначенные для выявления известных заболеваний, а также для определения чистопородности животного (29–31).