Доклиническая стадия гипертрофической кардиомиопатии у кошек

Гипертрофическая кардиомиопатия кошек (ГКМП) — первичное поражение миокарда в виде концентрической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), т. е. утолщения стенок ЛЖ (1). Заболевание проявляется диастолической дисфункцией (нарушением расслабления миокарда), систолическая функция (сократимость миокарда) обычно при этом сохраняется. Снижение растяжимости миокарда нарушает способность сердца расслабляться и наполняться во время диастолы, что приводит к повышению диастолического давления и прогрессирующему увеличению объема левого предсердия (ЛП) (2).

ГКМП — диагноз исключения; вначале следует исключить другие сердечные или системные заболевания, которые могут быть причиной или способствовать фенотипическим проявлениям ГКМП: системную гипертонию, гипертиреоз, акромегалию, аортальный стеноз. Заболевание прогрессирует очень неравномерно и часто имеет длительную бессимптомную доклиническую фазу, нередко остающуюся незамеченной. Впоследствии у кошек могут появиться признаки застойной сердечной недостаточности (ЗСН), артериальной тромбоэмболии (ТЭ) или аритмии (2, 3).

ГКМП — наиболее распространенный у кошек вариант кардиомиопатии, по оценкам, встречающийся у 14,5–34% клинически здоровых кошек (1, 4). Большинство случаев приходится на домашних короткошерстных и длинношерстных кошек (4), но предрасположенность к ГКМП описана также у чистопородных кошек, таких как персидская, британская короткошерстная, мейн-кун, рэгдолл, канадский сфинкс, гималайская, бенгальская. ГКМП подвержены кошки всех возрастов, но именно у чистопородных кошек тяжелое заболевание может развиться в молодом возрасте (4). ГКМП чаще встречается у самцов (в 75% случаев), однако сцепленной с полом наследственности не выявлено.

Семейная ГКМП у мейн-кунов, рэгдоллов и сфинксов (5–7) обусловлена мутациями в саркомерных белках, но у остальных кошек ее причина остается неизвестной, хотя предполагается, что у других чистопородных кошек заболевание также имеет наследственную природу.

Саркомер является сократительным компонентом кардиомиоцитов. Мутации саркомерных белков приводят к изменению структуры и функции саркомера, что в итоге нарушает работу кардиомиоцитов. Конкретный процесс, посредством которого дисрегуляция саркомеров приводит к фенотипу ГКМП, сложен и не до конца понятен. Гистопатологически ГКМП у кошек проявляется изменениями чувствительности к кальцию, механической функции и уровня клеточного стресса в миоцитах, что приводит к гипертрофии и дезорганизации миоцитов и активации синтеза коллагена (4, 8).

В миозин-связывающем белке С в саркомере у мейн-кунов и рэгдоллов были выявлены две различные мутации (A31P и R820W соответственно) (5, 6). У особей, гетерозиготных по мутации, заболевание часто протекает субклинически, с изменениями только на клеточном, а не проявляющемся внешне уровне, у гомозиготных кошек течение более тяжелое; предполагается, что наследование происходит по неполному доминантному механизму. У мейн-кунов, не имею­­щих мутации, тем не менее также может развиться фенотип ГКМП, вероятно потому, что этиология заболевания многофакторная. Совсем недавно было обнаружено, что у кошек породы канадский сфинкс развитие ГКМП вызвано мутацией в гене ALMS1 (7).

Как отмечалось выше, ГКМП проявляется гипертрофией ЛЖ и диастолической дисфункцией сердца, при которой патологические изменения снижают способность желудочка расслабляться и наполняться во время диастолы. Кроме того, прогрессирование гипертрофии стенки сердца приводит к уменьшению кровоснабжения кардиомиоцитов, которые по мере отмирания замещаются фиброзной тканью, что еще больше снижает растяжимость (т. е. увеличивает жесткость) миокарда. Следовательно, диастолическое давление в ЛЖ для любого данного объема крови увеличивается, что, в свою очередь, повышает давление в ЛП, которое в результате этого расширяется.

Повышенное давление передается из ЛП ретроградно в легочные вены и, когда легочное венозное давление превышает 25 мм рт. ст., развивается отек легких — характерный признак ЗСН при поражении левых отделов сердца (4). У кошек вены, дренирующие легочную плевру, открываются в легочные вены, поэтому при левосторонней ЗСН может образоваться плевральный выпот (в отличие от собак, у которых плевральный выпот всегда обусловлен правосторонней ЗСН и никогда — поражением левых отделов сердца) (4).

Еще один фактор, предрасполагающий кошек с тяжелой формой ГКМП к тромбоэмболической болезни, — прогрессирующее увеличение ЛП, но это состояние выходит за рамки данной статьи. Основой для развития аритмий служат выраженная гипертрофия, снижение снабжения кислородом и замещающий фиброз в миокарде.

Гипертрофия ЛЖ при ГКМП у кошек может затрагивать как межжелудочковую перегородку, так и свободную стенку, либо изменения могут быть асимметричными, только с очаговым поражением, обычно в области основания межжелудочковой перегородки. Гипертрофия может также затрагивать правый желудочек, но ее характер и распределение у разных пациентов могут сильно различаться (Рисунки 1 и 2) (4).

Рисунок 1. Характер гипертрофии ЛЖ при гипертрофической кардиомиопатии у кошек может у разных особей быть очень вариабельным, но на обоих макроскопических патологических образцах видна диффузная гипертрофия левого желудочка. Сокращения: LVFW — свободная стенка левого желудочка; IVS — межжелудочковая перегородка; RV — правый желудочек.

Рисунок 2. Эхокардиографические проявления ГКМП могут быть очень вариабельны. (a) Пара­стернальная пятикамерная проекция справа по длинной оси; видна очаговая область гипертрофии с вовлечением базальных отделов перегородки (*). (b) Парастернальная проекция справа по длинной оси на уровне папиллярных мышц; выявляется гипертрофия левого желудочка и папиллярных мышц. (c) Парастернальная четырехкамерная проекция справа по длинной оси; видна симметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и свободной стенки левого желудочка. Сокращения: LA — левое предсердие, LV — левый желудочек, Pm — папиллярная мышца.

Обструкция выходного тракта левого желудочка

У части кошек с ГКМП возможна значимая обструкция ВТЛЖ (Рисунок 3). Такие случаи классически назывались гипертрофической обструктивной кардиомиопа­тией (ГОКМП), но в медицине человека от этого термина отказались, поскольку обструкция ВТЛЖ может быть периодической; это соображение верно и для кошек, поэтому термин ГОКМП, по всей вероятности, является устаревшим (3, 9, 11). Обструкция ВТЛЖ может быть результатом SAM (систолическое смещение передней створки митрального клапана кпереди), очаговой гипертрофии базальной перегородки или, реже, обструкции средней части полости ЛЖ из‑за гипертрофии папиллярных мышц (4, 9, 12).

Обструкция ВТЛЖ вызывает шум из‑за повышения турбулентности потока крови. При SAM обструкция обычно динамическая, то есть увеличивается при повышении сократительной способности мышцы сердца, например во время физического или эмоционального стресса. Это часто становится причиной вариабельности в наличии или интенсивности шумов у кошек с ГКМП.

Рисунок 3. При ГКМП шум чаще всего вызван обструкцией выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ) вследствие систолического переднего движения митрального клапана и/или очаговой гипертрофии базальных отделов перегородки сердца. (a) Парастернальная пятикамерная проекция справа по длинной оси с цветовым допплеровским картированием потока; видны турбулентность потока крови в выходном тракте левого желудочка (открытая стрелка) вследствие систолического переднего движения митрального клапана и небольшая эксцентричная струя митральной регургитации (маленькая стрелка). (b) Парастернальная пятикамерная проекция справа по длинной оси; видна очаговая гипертрофия базального отдела перегородки (*), вызывающая обструкцию ВТЛЖ. (c) Спектральная допплерография ЛЖ; видны увеличение скорости потока (*) и двухфазный характер ускорения (в форме классической турецкой сабли — ятагана), свидетельствующие об обструкции ВТЛЖ. Сокращения: Ао — аорта, LA — левое предсердие, LV — левый желудочек.

SAM возникает, когда септальная (передняя) створка (часто удлиненная) в результате гипертрофии и смещения папиллярной мышцы оттягивается к выходному тракту, что приводит к провисанию хордальных сухожилий (10). По мере сужения выходного тракта в результате такого аномального движения створки (или гипертрофии базальной перегородки) скорость крови увеличивается, а давление снижается, увлекая верхушку створки дальше в выходной тракт и усугубляя обструкцию (эффект Вентури) (4, 9).

Считается, что SAM увеличивает потребность миокарда в кислороде и снижает коронарную перфузию, повышая риск развития ишемии миокарда; вероятно, это сопровождается прогресси­рующей гипертрофией и дисфункцией микрососудистого русла. У кошек некоторые случаи тяжелой обструкции ВТЛЖ сопровождаются снижением физической выносливости и болями стенокардического характера, аналогичными описанным у человека.

Преходящее утолщение миокарда

Важным дифференциальным диагнозом при фенотипе ГКМП является преходящее утолщение миокарда (Transient Myocardial Thickening — TMT). Это редкое и малоизученное заболевание, которое характеризуется увеличением толщины стенок ЛЖ и дилатацией ЛП, менее выраженными, чем при первичной ГКМП, и полным разрешением клинических признаков и эхокардиографических изменений в течение нескольких месяцев.

Таким образом, прогноз ТМТ весьма благоприятный. Кошки с вторичной ЗСН, как правило, моложе кошек с первичной ГКМП, и в анамнезе у них часто имеются провоцирующие факторы (например, общая анестезия). Предполагается, что увеличение толщины стенок связано с отеком миокарда, аналогично острому миокардиту и стресс-индуцированной кардиомиопатии у человека (13).

В последних рекомендациях ACVIM по диагностике и лечению ГКМП (14) изложена система оценки стадий, аналогичная используемой при миксоматозном поражении митрального клапана у собак (Блок 1). Эта система может помочь определить, показано ли лечение, а также дать владельцам некоторое представление о том, что ждет животное в будущем, поскольку прогрессирование ГКМП, а значит и прогноз, очень изменчивы. У некоторых кошек болезнь прогрессирует, приводя к развитию ЗСН, ТЭ и сердечной смерти, в то время как у других может оставаться на доклинической стадии, и животные умирают от не связанных с заболеванием сердца причин (14, 15).

Блок 1. Оценка стадий ГКМП у кошек по ACVIM.

Из-за снижения диастолической функции и последующего повышения давления при любом данном объеме крови в ЛЖ сердце кошки при ГКМП оказывается более чувствительным к увеличению объема циркулирующей крови (т. е. к увеличению преднагрузки). Поэтому некоторые методы лечения, такие как длительное применение кортикостероидов и IVFT, могут способствовать развитию левосторонней ЗСН у кошек с поздними стадиями ГКМП.

Это подчеркивает важность выявления заболевания в доклинической фазе, что позволит более точно подбирать дозировки лекарственных препаратов и тщательно контролировать или корректировать применение таких методов лечения (например, снижать частоту проведения IVFT, более внимательно отслеживать частоту дыхания и проводить в динамике визуализирующие исследования для оценки размера левого предсердия), чтобы снизить риск декомпенсации. Кроме того, на поздних стадиях ГКМП возрастает риск развития тромбоэмболии, и ранняя диагностика позволяет начать профилактическую антитромбоцитарную терапию.

Выявление заболевания на стадии стадии В может способствовать обнаружению ранних признаков прогрессирования до стадии С, поскольку владельцы будут лучше осведомлены и более внимательны к возможному появлению симптомов ЗСН, что позволит начать лечение до развития фульминантного отека легких и тяжелой дыхательной недостаточности.

Необходимо следить за тем, чтобы не включить в измерения стенок папиллярные мышцы или области с выраженным утолщением эндокарда. Конечную диастолическую толщину стенки ЛЖ менее 5 мм считают нормальной, а ≥6 мм — гипертрофированной (14). Значения 5–6 мм остаются серой зоной, и их следует анализировать с учетом размеров тела, породы, других эхокардиографических переменных (16).

Рисунок 4. Эхокардиографическая оценка гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП). (a) Парастернальная пятикамерная проекция справа по длинной оси. Толщину свободной стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки измеряют на двухмерных изображениях в диастолу; значения ≥6 мм соответствуют гипертрофии. (b) Парастернальная проекция справа по короткой оси на уровне основания сердца. Размер левого предсердия индексируют по отношению к корню аорты (LA/Ao), измеренному в ранней диастоле; значения >1,6 соответствуют расширению левого предсердия. (c) Парастернальная четырехкамерная проекция справа по длинной оси. Диаметр левого предсердия измеряют параллельно митральному кольцу в конце систолы; значения >16,0 мм соответствуют расширению левого предсердия. Сокращения: Ao — аорта, IVS — межжелудочковая перегородка, LA — левое предсердие, LV — левый желудочек, LVFW — свободная стенка левого желудочка, MV — митральный клапан.

2. Размер левого предсердия

Размер ЛП является независимым фактором риска ЗСН, ТЭ и сердечной смерти, и его можно оценить в правой парастернальной проекции по длинной и по короткой оси. В проекциях по короткой оси на уровне основания сердца измерения проводят в ранней диастоле (кадр после закрытия створок аортального клапана), при этом диаметр предсердия индексируют по аорте (LA/Ao; Рисунок 4b). Аорту измеряют от средней точки выпуклой кривизны стенки правого коронарного синуса аорты до точки слияния стенки аорты с некоронарным и левым коронарным синусами аорты. Размер ЛП определяют от этой последней точки до свободной стенки ЛП, избегая входа в легочную вену (17).

В парастернальной четырехкамерной проекции cправа по длинной оси следует оптимизировать изображение ЛП и измерить диаметр левого предсердия (LAD) в конце систолы (момент, предшествующий открытию створок митрального клапана), проведя линию параллельно митральному кольцу от межпредсердной перегородки до свободной стенки ЛП (Рисунок 4c) (18). LA/Ao >1,6 и LAD >16,0 мм соответствуют расширению ЛП; LA/Ao >1,8–2,0 или LAD >18–19 мм считают признаком умеренного или тяжелого расширения ЛП. Также для оценки систолической функции можно определить фракционное укорочение ЛП. Для оценки риска развития ЗСН и ТЭ также важны субъективная оценка размера ушка левого предсердия, наличие спонтанного эхоконтрастирования или тромба, а также оценка скорости движения ушка левого предсердия.

3. Наличие обструкции ВТЛЖ

Обструкцию ВТЛЖ можно оценить с помощью двухмерной эхокардиографии, в М-режиме, при допплерографии с цветовым картированием потока и спектральной допплерографии (Рисунок 3c). SAM можно визуализировать как в двумерном, так и в М-режиме. При допплерографии с цветовым картированием потока определяют турбулентность в ВТЛЖ и, возможно, митральную регургитацию. При спектральной допплерографии возможно оценить скорость кровотока через ВТЛЖ , если поток хорошо визуализируется; при динамической обструкции в допплерографическом профиле часто выявляют двухфазное ускорение (в форме классической турецкой сабли — ятагана).

4. Диастолическая функция

Диастолическую функцию можно оценить с помощью спектральной или тканевой допплерографии, но дальнейшее обсуждение этих методов выходит за рамки нашей статьи. У кошек на поздних стадиях ГКМП также может быть нарушена систолическая функция сердца.

Рентгенография

Рентгенографию органов грудной клетки считают золотым стандартом диагностики отека легких, но при отсутствии симптомов она менее полезна (14). Может наблюдаться выраженная кардиомегалия с выбуханием ЛП, однако чувствительность рентгенографии для выявления легкого или умеренного ремоделирования при ГКМП ниже, поскольку во многих случаях контуры сердца остаются нормальными.

Сердечные биомаркеры

Биомаркеры подробно рассмотрены в следующей статье; вкратце, они могут быть полезны как дополнение к другим методам диагностики и для мониторинга прогрессирования заболевания, но в качестве скринингового метода их следует использовать с осторожностью. У кошек с бессимптомным течением роль количественного определения NT-proBNP (маркер стресса и растяжения миокарда) для скрининга в общей популяции ограничена, поскольку при высокой специфичности его чувствительность низкая, что означает высокий риск получить ложноотрицательный результат.

Вероятно, этот маркер лучше использовать выборочно в случаях подозрения на кардиомиопатию (т. е. при обнаружении шума) (19) и в сочетании с эхокардиографией для лучшего понимания степени тяжести кардиомиопатии. Исследование NT-proBNP в условиях стационара более полезно при наличии клинических проявлений для дифференциации сердечных и внесердечных причин одышки (20).

Сердечный тропонин I (Tn I), маркер повреждения кардиомиоцитов, также оказывается полезен в сочетании с эхокардиографией и имеет прогностическое значение; его повышение связано с менее благоприятными исходами (21). Он может значительно повышаться при ишемии миокарда, описанной на поздних стадиях ГКМП у кошек.

При значительном повышении следует исключать миокардит, вызывающий вторичные фенотипические проявления ГКМП и требующий дообследования. Показано, что уровень обоих биомаркеров у кошек с ГКМП при SAM выше, чем без SAM, даже у кошек с нормальным/сомнительным размером ЛП (22).

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование доступно для кошек пород мейн-кун, рэгдолл и канадский сфинкс (Рисунок 5) и рекомендуется для всех племенных кошек этих пород, чтобы уменьшить наследственную распространенность ГКМП. Животных, гомозиготных по данной мутации, следует исключать из разведения, но допустимо скрещивание гетерозиготных кошек с кошками, отрицательными по данной мутации (14). Однако важно, чтобы заводчики знали, что ГКМП может развиваться и у кошек без выявленных генетических мутаций.

Рисунок 5. Клиницистам следует уделять особое внимание выявлению признаков ГКМП, а при обследовании кошек обязательно тщательно проводить аускультацию сердца для выявления шумов, ритма галопа и аритмий, поскольку при наличии любого из этих симптомов требуется дальнейшее обследование. Это особенно важно для пород, предрасположенных к развитию кардиомиопатий. В настоящее время доступны тесты для выявления генетической мутации, которая может вызывать ГКМП у кошек породы канадский сфинкс.

Оценка стадии ГКМП у кошек может помочь стандартизировать лечение. Для кошек на стадиях А и В1 (без расширения / минимальное расширение левого предсердия) лечение не показано, за исключением случаев тяжелой обструкции ВТЛЖ, при которой можно рассмотреть возможность применения бета-блокаторов (см. ниже). На стадии B2 у кошек повышается риск развития ТЭ, и в качестве профилактической терапии рекомендуется использовать клопидогрел. Лечение кошек на стадиях C и D будет обсуждаться в статье «Хронический отит у собак: профилактика лучше лечения».

Как и при ГКМП у человека, в патогенезе ГКМП у кошек показано участие инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1 и воспаления. Поэтому изменение диеты, направленное на эти факторы, может оказать благоприятное воздействие; в одном из недавних исследований было показано, что у кошек с доклинической ГКМП, которые получали рацион с ограничением крахмала и добавлением Омега-3 жирных кислот, уменьшилось ремоделирование ЛЖ. Появление коммерческой диеты, применяемой при заболеваниях сердца у кошек, позволяет ветеринарному врачу выбрать ее в качестве терапевтического вмешательства у кошек на стадии B (23).

У человека ГКМП и тяжелая обструкция ВТЛЖ часто сопровождаются непереносимостью физической нагрузки и стенокардией; клинические проявления купируются бета-блокаторами. Их использование у кошек на доклинических стадиях с признаками обструкции ВТЛЖ остается спорным, и авторы советуют для принятия решения направлять пациентов к кардиологу. Теоретически бета-блокаторы могут оказать благоприятное воздействие при выраженной обструкции ВТЛЖ; их отрицательные инотропный и хронотропный эффекты могут уменьшить тяжесть обструкции, а также улучшить снабжение миокарда кислородом, снижая риск развития аритмий и ишемии. Тем не менее преимущества этих препаратов ни для долгосрочной выживаемости, ни для улучшения качества жизни не доказаны (24, 25). Кроме того, бета-блокаторы противопоказаны при ЗСН и, скорее всего, окажутся вредны при высоком риске декомпенсации.

Учитывая высокую распространенность ГКМП у кошек, тенденцию к длительному доклиническому течению и риск развития серьезных клинических признаков, врачу общей практики следует уделять особое внимание обнаружению признаков заболевания на стадии B. При обследовании обязательно тщательно проводят аускультацию сердца для выявления шумов, ритма галопа и аритмий, поскольку любой из этих симптомов требует дальнейшего обследования.

При выявлении заболевания на стадии B появляется возможность начать профилактическую терапию, а также снизить риски при проведении лечения, которое может ускорить декомпенсацию. Осведомленность владельцев о первых признаках заболевания может способствовать раннему выявлению застойной сердечной недостаточности до развития тяжелой дыхательной недостаточности.