Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у собак

2 сентября 2022 г.

1735

15 мин

Введение

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) у собак может приводить к нарушению процессов всасывания и переваривания корма, которое сопровождается прогрессирующим серьезным ухудшением состояния здоровья.

Ветеринарному врачу нужно знать, какие породы предрасположены к развитию ЭНПЖ, быть хорошо знакомым с ее клиническими признаками и учитывать вероятность наличия сопутствующих заболеваний. Таким образом, если у собаки наблюдается одно или более клинических проявлений, типичных для этого заболевания, следует предположить диагноз ЭНПЖ и провести соответствующие диагностические тесты.

ЭНПЖ — обзор

Заболевания экзокринной части поджелудочной железы широко распространены у мелких животных, но часто остаются невыявленными. Диагностику осложняют неспецифические клинические проявления, потенциальное наличие сопутствующих заболеваний, трудности в интерпретации результатов лабораторных исследований и данных методов визуальной диагностики. Наиболее распространенные заболевания экзокринной части поджелудочной железы — панкреатит и экзокринная недостаточность поджелудочной железы; в экзокринной части поджелудочной железы также могут развиваться неопластические процессы, хотя у мелких животных они встречаются редко, но их можно спутать с другими поражениями, такими как кисты, псевдокисты или абсцессы поджелудочной железы.

В экзокринной части поджелудочной железы происходит секреция ряда веществ, способствующих осуществлению ее нескольких важных функций, включая переваривание белков, углеводов и липидов (пищеварительные ферменты), нейтрализацию кислоты в двенадцатиперстной кишке (бикарбонат, хлор и вода), всасывание кобаламина (посредством внутреннего фактора Касла), нормализацию состава бактериальной флоры тонкого кишечника (антибактериальные белки). ЭНПЖ — заболевание желудочно-кишечного тракта, характеризующееся недостаточной выработкой пищеварительных ферментов ацинарными клетками поджелудочной железы; клинически оно проявляется при утрате более 90% экзокринной функции поджелудочной железы.

Причины ЭНПЖ

Для выявления этиологии ЭНПЖ необходимо проведение биопсии с гистопатологическим исследованием, поэтому в большинстве случаев диагноз устанавливают клинически, как правило, на основании истории болезни и результатов лабораторных исследований и/или методов диагностической визуализации. Тем не менее, по данным литературы, наиболее вероятные причины ЭНПЖ у собак — атрофия ацинусов поджелудочной железы и хронический панкреатит.

Атрофия ацинусов поджелудочной железы (ААПЖ)

Это наиболее распространенная причина ЭНПЖ у собак, особенно таких пород, как немецкая овчарка, длинношерстный колли, евразиер, чау-чау (1). В исследованиях, проводившихся с участием собак этих пород, был обнаружен аутоиммунный процесс на фоне наследственной предрасположенности с развитием прогрессирующей лимфоцитарной инфильтрации, вызывающей постепенное разрушение ткани ацинусов. Эндокринная функция при этом обычно не нарушена. Предполагается, что ЭНПЖ имеет наследственную природу и в ее этиопатогенезе могут участвовать сложные множественные генетические факторы и факторы окружающей среды, однако в настоящее время этот вопрос изучен не полностью (2). В процессе прогрессирования ААПЖ выделяют две фазы: субклиническую и фазу клинических проявлений. Прогрессирование от первой до второй фазы происходит непредсказуемо: в некоторых случаях клиническая фаза развивается уже через несколько лет, в других клинические признаки не появляются никогда. Субклиническая фаза характеризуется частичной атрофией ацинусов, при которой клинических признаков поражения не отмечается. По мере прогрессирования воспаления и разрушения тканей развивается тяжелая атрофия тканей, приводящая к переходу процесса во вторую фазу с симптомами недостаточности функции поджелудочной железы. Для описания патологических изменений, определяющих фазу, предшествующую терминальной атрофии ацинарной ткани, некоторые авторы предлагают термин «иммуноопосредованный атрофический лимфоцитарный панкреатит» (1).

Хронический панкреатит

Это наиболее распространенная причина ЭНПЖ у кошек и вторая по распространенности у собак, особенно таких пород, как кавалер-кинг-чарльз-спаниель и кокер-спаниель (1). В отличие от ААПЖ, при хроническом панкреатите обычно происходит прогрессирующее разрушение как эндокринной, так и экзокринной ткани поджелудочной железы. В связи с этим необходимо рассматривать вероятность наличия сопутствующих заболеваний — сахарного диабета и ЭНПЖ — либо пристально отслеживать признаки развития ЭНПЖ после диагностирования сахарного диабета.

Врожденная гипоплазия поджелудочной железы

Это заболевание встречается значительно реже, но были описаны случаи его развития у щенков, в том числе на фоне сочетания эндокринной и экзокринной недостаточности железы с развитием ЭНПЖ и сахарного диабета. Однако иногда ААПЖ развивается в очень раннем возрасте (3), что не позволяет установить причину развития заболевания без проведения биопсии поджелудочной железы.

Новообразования поджелудочной железы

Это очень редкая причина ЭНПЖ у мелких животных.

Клинические признаки

Как отмечено выше, ЭНПЖ может встречаться у собак многих пород, но чаще развивается у немецких овчарок, длинношерстных колли, чау-чау, кавалер-кинг-чарльз-спаниелей, вест-хайленд-уайт-терьеров, кокер-спаниелей (4). Если причиной заболевания является ААПЖ, клинические признаки обычно проявляются у молодых животных (до 4 лет), хотя в некоторых случаях болезнь может развиться позднее. В тех случаях, когда причиной ЭНПЖ является хронический панкреатит, возраст манифестации, как правило, выше — около 7 лет. У некоторых пород, таких как немецкая овчарка, чау-чау, кавалер-кинг-чарльз-спаниель, отмечается половая предрасположенность с повышением распространенности заболевания у сук (4).

Наиболее характерные клинические признаки заболевания — увеличение частоты дефекации и объема стула, желтоватый и жирный стул (стеаторея), снижение массы тела, метеоризм (Рисунок 1). Наблюдаются также ухудшение консистенции стула (т. е. тонкокишечная диарея (Таблица 1)), полифагия и копрофагия. В некоторых случаях развиваются приступы боли в животе, которые проявляются периодическими всплесками агрессии животного. Собаки обычно истощены, шерсть выглядит неопрятно (Рисунок 2), часто появляется себорея (Рисунок 3). У некоторых собак изредка может развиваться рвота, хотя для ЭНПЖ это нетипичный симптом.

Следует обратить внимание на то, что, хотя диарея, полифагия и снижение веса являются классическими признаками ЭНПЖ, они присутствуют не у всех больных собак. В некоторых исследованиях было показано, что у 5% собак не было диареи, у 35% сохранялся нормальный аппетит, у 12% аппетит был снижен, у 13% была нормальная или повышенная масса тела (5).

Рисунок 1. При ЭНПЖ фекалии часто мягкие, желтоватые, с остатками непереваренных частиц корма.

Таблица 2. Дифференциальный диагноз между тонко- и толстокишечной диареей.

У пациентов с тонкокишечной диареей и подозрением на хроническую энтеропатию ЭНПЖ является одним из основных дифференциальных диагнозов (Блок 1). В то же время ЭНПЖ — наиболее распространенная причина хронической диареи у собак, не связанная с желудочно-кишечным трактом (6).

Рисунок 2. Ризеншнауцер с ЭНПЖ; обратите внимание на кондицию тела – истощение.

Рисунок 3. Собака с Рис. 2. Отмечается вторичное изменение кожи вследствие ЭНПЖ: себорея и шелушение.

Блок 1. Диагностический подход при хронической тонкокишечной диарее у собак.

Диагноз

ЭНПЖ — диагноз функциональный, базирующийся на выявлении сниженных секреторных возможностей поджелудочной железы при помощи функциональных исследований. Этиологию заболевания устанавливают при помощи биопсии поджелудочной железы.

Методом выбора является измерение TLI (трипсиноподобной иммунореактивности) в сыворотке. Поджелудочная железа выделяет трипсиноген в просвет кишечника, там он превращается в активный фермент трипсин — мощную пищеварительную протеазу. Кроме того, небольшое количество трипсина может образовываться в самой поджелудочной железе. В нормальных условиях часть трипсиногена попадает в кровоток, где его можно обнаружить. Трипсин в сыворотке появляется только при воспалении ткани поджелудочной железы. Трипсиноген и трипсин плазмы расщепляются в почках и в системе мононуклеарных фагоцитов. Тест на TLI — это метод иммуноферментного анализа, позволяющий обнаружить трипсиноген, трипсин, а также трипсин, связанный с ингибиторами протеаз (7).

Этот метод для оценки функции поджелудочной железы является специфичным и видоспецифичным, в связи с чем, проводя исследования у собак, следует применять характерную для этого вида методику (canine TLI, cTLI). Уровни TLI возрастают в постпрандиальный период, поэтому перед взятием крови животное не кормят на протяжении 12 часов. Некоторые авторы рекомендуют как минимум за неделю до измерения уровня TLI прекращать прием ферментов поджелудочной железы, исходя из предположения, что это может привести к ошибочным результатам. Тем не менее в ряде исследований было показано, что терапия ферментами поджелудочной железы не влияет на результаты измерения TLI ни у здоровых животных (8), ни у собак с ЭНПЖ (9), поэтому необходимости приостанавливать лечение, если животное уже получает ферменты, для повышения точности диагностики нет.

В целом при интерпретации результатов исследования cTLI (Блок 2) значения ниже 2,5 мкг/л считаются подтверждением диагноза ЭНПЖ. Если результаты неоднозначные (в диапазоне 2,5–2,7 мкг/л), тест следует повторить через месяц, поскольку снижение уровня TLI наблюдается не у всех собак из этой категории. Такое бывает, особенно при породной предрасположенности к ААПЖ, у собак, находящихся в субклинической фазе, когда еще сохраняется адекватная секреторная функция, ткань поджелудочной железы еще не полностью атрофирована и поэтому клинические проявления отсутствуют (1).

Блок 2. Оценка значений уровня cTLI (трипсиноподобной иммунореактивности) в сыворотке.

Уровень TLI при панкреатите может повышаться, но не позволяет надежно диагностировать заболевание, поскольку остается повышенным только в течение 24–36 часов после первоначального повреждения; диагноз «панкреатит» должен быть подтвержден другими тестами. Уровень TLI также может повышаться по другим причинам, в том числе при заболеваниях кишечника; такое повышение описано у человека и у кошек при ряде желудочно-кишечных заболеваний (10–12). Некоторые авторы также предполагают, что небольшое количество трипсина может синтезироваться в кишечнике (10). Так, у человека трипсин присутствует в тонком кишечнике, в эпителии желчных путей, а также в некоторых новообразованиях яичников и гепатобилиарных сосудов (7).

В целом нормальный уровень TLI позволяет исключить диагноз ЭНПЖ. В редких случаях результат измерения TLI может оказаться в норме несмотря на наличие ЭНПЖ, например при непроходимости панкреатического протока (13) или при изолированной недостаточности панкреатической липазы (14).

Интерпретировать уровень TLI у собак с ЭНПЖ, вызванной хроническим панкреатитом, может оказаться сложнее.

На фоне эпизодов острого панкреатита (с симптомами со стороны пищеварительной системы, анорексией, болью в животе и т.д.) для диагностики ЭНПЖ рекомендуется определить минимальный уровень TLI через неделю после эпизода, как только состояние пациента стабилизируется. В любом случае у собак с хроническим панкреатитом и снижением массы тела неуточненного генеза, особенно при многократном выявлении пограничных значений TLI, рекомендуется проведение пробной терапии ферментами поджелудочной железы.

Другие лабораторные тесты менее информативны для диагностики ЭНПЖ. Уровень иммунореактивности панкреатической липазы (PLI) снижается почти во всех случаях ЭНПЖ, но диапазоны значений у больных и здоровых животных перекрываются; тем не менее при изолированном дефиците панкреатической липазы может быть полезен специфический тест на панкреатическую липазу собак (cPLI) (14). Применять тесты для оценки протеолитической активности в кале не рекомендуется из-за их низкой чувствительности и специфичности. Тест на панкреатическую эластазу широко используют для оценки экзокринной функции поджелудочной железы у человека, но у собак он очень неспецифичен; его высокие значения позволяют исключить ЭНПЖ, но низкие значения не подтверждают этот диагноз (1,13).

Во всех случаях ЭНПЖ у собак следует измерять сывороточный уровень кобаламина, который у большинства пациентов оказывается снижен. Это важный прогностический фактор (15), влияющий на схему лечения, поскольку при его низком уровне следует назначать дополнительный прием кобаламина.

«Гипокобаламинемия часто сопутствует ЭНПЖ и может развиваться даже у собак, уже получающих лечение ферментами поджелудочной железы, поэтому необходим регулярный контроль уровня кобаламина».

Мария-Долорес Табар Родригес

Лечение

Для лечения ЭНПЖ назначают заместительную терапию ферментами поджелудочной железы, препараты витамина B12 или цианокобаламина, а также рекомендуют специальную диету.

Препараты ферментов поджелудочной железы

Эти препараты представлены в лекарственных формах порошка или гранул, капсул или покрытых оболочкой таблеток (для защиты ферментов от разрушающего действия соляной кислоты в желудке); некоторые врачи предлагают в качестве источника ферментов давать с кормом сырую поджелудочную железу, но это повышает риск заражения инфекционными заболеваниями. В некоторых исследованиях была описана более высокая эффективность лекарственных форм без оболочки, однако последние результаты показали, что покрытые оболочкой препараты также эффективны (9,16). Панкреатические ферменты дают с кормом (гранулы следует смешивать с кормом непосредственно перед кормлением). Предварительное выдерживание ферментов перед употреблением не повышает эффективности препаратов (13). Дозировки следует корректировать согласно потребностям пациента (т. е. в зависимости от клинических проявлений), хотя эффективное пищеварение, как правило, полностью не восстанавливается даже у пациентов, получающих необходимые дозы ферментов (1). Побочные эффекты ферментных препаратов минимальны, хотя у собак при назначении высоких доз описана кровоточивость слизистой ротовой полости, которая купируется при снижении дозировки препарата (1).

Диетотерапия

Способность к всасыванию жиров полностью не нормализуется даже после назначения ферментных препаратов. Тем не менее, хотя назначение низкожировой диеты является распространенной рекомендацией при ЭНПЖ, для собак со значительным снижением массы тела она может быть нежелательной, так как такая диета содержит низкое количество калорий и не способствует увеличению веса. Следует также избегать диет с высоким содержанием клетчатки, поскольку клетчатка влияет на активность ферментов поджелудочной железы и может снижать усвоение других питательных веществ (17). В целом рекомендуется высокоусвояемая диета с умеренным содержанием жиров и низким содержанием клетчатки. Некоторые собаки хорошо переносят рационы для повседневного употребления. В любом случае, проводилось несколько исследований, которые не показали явных преимуществ конкретных диет, реакция каждого животного на разные типы диет индивидуальна. На практике каждой собаке следует назначать разные виды пробных диет и выбирать наиболее эффективную (17,18).

Назначение кобаламина

Гипокобаламинемия часто сопутствует ЭНПЖ и может развиваться даже у собак, уже получающих ферменты поджелудочной железы; поэтому необходим регулярный контроль уровня кобаламина. В ряде исследований было показано отрицательное прогностическое значение гипокобаламинемии при ЭНПЖ со значительным снижением долгосрочной выживаемости (5,15). Назначение кобаламина необходимо во всех случаях снижения его уровня. Ранее его вводили путем подкожных инъекций, но последние исследования показывают, что, по всей видимости, ежедневный пероральный прием также эффективен (Блок 3) (19).

Блок 3. Применение добавок с витамином В12 при гипокобаламинемии у собак.

Антибиотики

Убедительных доказательств улучшения течения ЭНПЖ у собак при терапии антибиотиками нет. Заболевание часто сопровождается чрезмерным ростом бактериальной флоры или дисбиозом кишечника, но, как правило, в субклинической форме. Однако, если ответ на терапию ферментами и изменение диеты неполный, можно назначить антибиотики, такие как ампициллин, метронидазол или тилозин (17). Так как ЭНПЖ у собак может сопровождаться дисбиозом, можно рассмотреть возможность применения пробиотиков. Данные исследований, в которых было показано, что пробиотики могут участвовать в снижении интенсивности воспаления и нормализации кишечной микрофлоры, создают благодатную почву для назначения терапии с хорошим профилем риска/выгоды (особенно с учетом того, что при использовании антибиотиков развивается резистентность бактериальной флоры) (20). Однако для подтверждения эффективности и показаний к применению пробиотиков при ЭНПЖ необходимы дополнительные исследования. Кроме того, следует помнить, что у животного может быть сопутствующая энтеропатия, поэтому при отсутствии адекватного ответа на ферментные препараты и поддерживающую терапию целесообразно перейти к протоколу диагностического поиска по поводу хронических энтеропатий (Блок 1).

Антациды

Теоретически для снижения гидролиза ферментных препаратов в желудке можно использовать антациды, но их эффективность не доказана; возможно, более продуктивным будет увеличение дозы ферментного препарата. Показано, что антациды уменьшают разрушение липазы, хотя это не вызывает клинического эффекта (17).

Глюкокортикоиды

Применение глюкокортикоидов может быть оправдано при сопутствующей хронической энтеропатии (например, воспалительные заболевания кишечника) или хроническом панкреатите у собак определенных пород, таких как английский кокер-спаниель, для которых получены данные о его иммуноопосредованной этиологии (21). Как отмечалось выше, в некоторых случаях для выявления сопутствующих заболеваний, при которых целесообразно иное лечение, могут потребоваться дополнительные диагностические исследования, и в некоторых случаях может быть показано введение глюкокортикоидов. Эффективность и целесообразность использования иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, в субклинической фазе ЭНПЖ не доказана, и оно не рекомендуется.

Прогноз

В нескольких исследованиях было показано, что ~60% пациентов с ЭНПЖ хорошо реагируют на лечение, в 17% случаев достигается частичный ответ на терапию, а в 23% – слабый, при котором иногда требовалась эвтаназия (5). В целом первоначальный положительный ответ на терапию коррелирует с более длительной выживаемостью (5). При хроническом панкреатите важно уделять пристальное внимание возможным сопутствующим заболеваниям, таким как сахарный диабет. Гипокобаламинемия на момент диагностирования ЭНПЖ, особенно не сопровождающаяся высоким содержанием фолатов, имеет прогностически неблагоприятное значение (15).

В любом случае, атрофия ацинусов поджелудочной железы необратима и требует пожизненного лечения. Очень важна правильная коммуникация с владельцами; если они готовы нести расходы и принимать участие в контроле течения и терапии данного заболевания, прогноз, как правило, благоприятный и у большинства пациентов удается достичь как минимум улучшения клинической картины.

Заключение

ЭНПЖ — изнуряющее заболевание, вызванное атрофией ацинусов поджелудочной железы или их разрушением из-за хронического панкреатита. ЭНПЖ следует исключать во всех случаях подозрения на хроническую энтеропатию с патогномоничными клиническими признаками (такими как снижение массы тела, полифагия и диарея), а также у собак с хроническим панкреатитом и невыясненными причинами снижения веса. Основную роль в лечении собак играет заместительная терапия ферментами поджелудочной железы и кобаламином, а также соответствующая диетотерапия.

Литература

Westermarck E, Wiberg M. Exocrine pancreatic insufficiency in the dog: historical background, diagnosis and treatment. Top Companion Anim Med 2012;27:96-103.
Clark LA, Cox ML. Current status of genetic studies of exocrine pancreatic insufficiency in dogs. Top Companion Anim Med 2012;27:109-112.
Alvarez MS, Herrería-Bustillo V, Utset AF, et al. Juvenile diabetes mellitus and concurrent exocrine pancreatic insufficiency in a Labrador retriever; long-term management. J Am Anim Hosp Assoc 2015;51(6):419-423.
Batchelor DJ, Noble PJ, Cripps PJ, et al. Breed associations for canine exocrine pancreatic insufficiency. J Vet Intern Med 2007;21(2):207-214.
Batchelor DJ, Noble PJ, Taylor RH, et al. Prognostic factors in canine exocrine pancreatic insufficiency: prolonged survival is likely if clinical remission is achieved. J Vet Intern Med 2007;21:54-60.
Volkman M, Steiner JM, Fosgate GT, et al. Chronic diarrhea in dogs – retrospective study in 136 cases. J Vet Intern Med 2017;31:1043-1055.
Stockham SL, Scott MA. Exocrine pancreas and intestine. In: Fundamentals of Veterinary Clinical Pathology 2nd ed. Ames IA, Blackwell Publishing, 2008;739-762.
Villaverde C, Manzanilla EG, Molina J, et al. Effect of enzyme supplements on macronutrient digestibility by healthy adult dogs. J Nutr Sci 2017;6:e12.
Parambeth JC, Fosgate GT, Suchodolski JS, et al. Randomized placebo controlled clinical trial of an enteric coated micro-pelleted formulation of a pancreatic enzyme supplement in dogs with exocrine pancreatic insufficiency. J Vet Intern Med 2018; 32(5):1-9.
Steiner JM. Review of commonly used clinical pathology parameters for general gastrointestinal disease with emphasis on small animals. Toxic Pathol 2014; 42:189-194.
Swift NC, Marks SL, MacLachlan NJ, et al. Evaluation of serum feline trypsin-like immunoreactivity for the diagnosis of pancreatitis in cats. J Am Vet Med Assoc 2000; 217:37-42.
Simpson KW, Fyfe J, Cornetta A, et al. Subnormal concentrations of serum cobalamin (vitamin B12) in cats with gastrointestinal disease. J Vet Intern Med 2001;15;26-32.
Steiner JM. Exocrine pancreatic insufficiency. In; Textbook of Veterinary Internal Medicine 8th ed. Ettinger SJ, Feldman EC, Coté E (eds). St Louis, MO; Elsevier, 2017;1694-1697.
Xenoulis P, Fradkin J, Rapp S, et al. Suspected isolated pancreatic lipase deficiency in a dog. J Vet Intern Med 2007;21:1113-1116.
Soetart N, Rochel D, Drut A, et al. Serum cobalamin and folate as prognostic factors in canine exocrine pancreatic insufficiency: an observational cohort study of 299 dogs. Vet J 2019:243;15-20.
Mas A, Noble PJ, Cripps PJ, et al. A blinded randomized controlled trial to determine the effect of enteric coating on enzyme treatment for canine exocrine pancreatic efficiency. BMC Vet Res 2012;8:127.
German A. Exocrine pancreatic insufficiency in the dog: breed associations, nutritional considerations, and long-term outcome. Top Companion Anim Med 2012;27 (2);104-108.
Biourge VC, Fontaine J. Pancreatic insufficiency and adverse reaction to food in dogs: a positive response to a high-fat, soy isolate hydrolysate–based diet. J Nutr 2004;134;2166S–2168S.
Toresson L. Oral cobalamin supplementation in dogs with exocrine pancreatic insufficiency. J Vet Intern Med 2017;31(4):1283.
Makielski K, Cullen J, O’Connor A, et al. Narrative review of therapies for chronic enteropathies in dogs and cats. J Vet Intern Med 2019;33:11-22.
Coddou MF, Constantino-Casas F, Blacklaws B, et al. Identification of IgG4-related disease in the English Cocker Spaniel and dogs of other breeds. J Vet Intern Med 2018; 32(1);538.