Ген ABCB1 у собак: мутация с побочными реакциями на препараты у собаки

Содержание

Введение

Раньше этот ген назывался MDR1 (Multi-Drug Resistance, ген множественной лекарственной резистентности), в настоящее время называется ABCB1. Этот ген кодирует P-гликопротеин (P-gp), транспортер АТФазы, который перемещает небольшие молекулы (субстраты) через клеточную мембрану. В 2001 году выяснилось, что прежде важность P-gp недооценивали – именно в этом году было обнаружено, что мутация в гене ABCB1 является причиной повышенной чувствительности колли к ивермектину (1, 2). Первоначально считалось, что клиническая значимость мутации ограничивается макроциклическими лактонами, классом препаратов, включающим ивермектин, милбемицин оксим, селамектин и ряд других веществ, обычно используемых в качестве противопаразитарных препаратов. Однако в настоящее время известно, что существует длинный список субстратов P-gp, многие из которых используются в обычной ветеринарной практике (Таблица 1).

Таблица 1. Препараты, в настоящее время известные как субстраты P-гликопротеина.

Вследствие мутации в гене ABCB1 синтезируется усеченная молекула соответствующего белка, и это приводит к тому, что у собак сильно повышается чувствительность к соответствующим препаратам: клинические признаки интоксикации могут возникать при введении собакам с одной или двумя копиями мутировавшего гена обычных терапевтических доз.

Имеются сообщения о том, что при наличии этой мутации токсическое действие могут оказывать многие лекарственные препараты, в том числе лоперамид (Рисунок 1) (3), ацепромазин (4) и препараты, используемые в химиотерапии: винкристин, винбластин и доксорубицин (5).

Рисунок 1. У Рокси после введения «терапевтической» дозы лоперамида проявились симптомы неврологических нарушений. Проведенное после этого генотипирование показало, что у нее присутствует две копии мутации ABCB1.

Какие породы подвержены действию этой мутации?

Предполагается, что изначально мутация возникла у пастушьих собак в Великобритании в 1800-х годах (6). Хотя в настоящее время мутация присутствует у многих пород, родственных пастушьим собакам, ее распространение по другим породам было нелинейным. У колли наблюдается самая высокая частота этой мутации: в некоторых популяциях до 75 % животных могут быть носителями как минимум одной копии мутантного гена (6). Также он широко распространен у других пород, родственных пастушьим собакам – например, у австралийских овчарок и собак МакНаба. Генетический анализ показывает, что, скорее всего, мутация возникла единично, у общего предка пород, родственных пастушьим собакам.

Однако внезапно выяснилось, что у двух пород побочной группы – длинношерстных гончих и шелковистых виндхаундов – также присутствует мутация ABCB1, причем, по-видимому, у них она возникла относительно недавно (6).

Предполагается, что мутантный ген появился в геноме этих собак, когда эти породы были выведены несколько десятилетий назад, и его наследуемость очевидна. Таким образом, при выведении новых пород в их генотип могут быть случайно введены нежелательные факторы, такие как мутация ABCB1. Частота встречаемости мутации у некоторых наиболее распространенных пород приведена в Таблице 2.

Таблица 2. Породы, у которых встречается мутация ABCB1 (частота в %).

Насколько велик риск этой мутации?

Многие ветеринарные врачи знают, что эта мутация встречается у пород собак, родственных пастушьим, однако не все из них осознают, что собаки смешанной породы также подвержены риску. Поскольку мутация наследуется как доминантная, даже собаки, имеющие одну копию гена, могут отрицательно реагировать на определенные препараты. В идеале тестирование на определение присутствия мутации ABCB1 необходимо всем собакам.

Для собак, у которых выявлено присутствие этой мутации, дозировки некоторых (хотя и не всех) препаратов, которые являются субстратами P-gp, должны быть уменьшены. Степень уменьшения дозы зависит от конкретного препарата, а также от того, присутствует у собаки одна копия мутантного гена или две. Например, хотя дигоксин, циклоспорин, доксициклин, морфин и большинство других опиоидных анальгетиков являются субстратами P-gp, повышенной чувствительности к этим препаратам не наблюдается, поэтому в настоящее время корректировать их дозировки не рекомендуется (7).

Препараты, при введении которых собакам с мутациями ABCB1 необходима корректировка дозы, перечислены в Таблице 3 (7). Для любого из препаратов, транспортируемых белком ABCB1, сложно подобрать общую корректировку дозы, поэтому безопаснее избегать введения этих препаратов собакам с мутацией или, если их применение необходимо, обратиться к специалисту по клинической фармакологии.

Также консультация специалиста по клинической фармакологии требуется перед введением препаратов с узкими терапевтическими окнами (например, препаратов, применяемых в химиотерапии), поскольку их необходимо применять с особой осторожностью. Однако важно отметить, что все лекарственные препараты, разрешенные к применению государственными регулирующими органами (например, FDA, EMEA) для профилактики дирофиляриоза сердца у собак, считаются безопасными и эффективными независимо от присутствия у собаки мутации ABCB1. Более высокие дозы макроциклических лактонов, которые обычно используются для лечения таких заболеваний, как демодекоз, могут быть токсичными для собак-носителей мутации ABCB1, а для щенков или ослабленных животных – даже летальными.

Таблица 3. P-gp-субстраты, используемые в обычной ветеринарной практике, при введении которых собакам с мутациями ABCB1 необходима корректировка дозы (7).

*Разрешенные к применению FDA препараты для профилактики дирофиляриоза сердца считаются безопасными независимо от присутствия у собаки мутации ABCB1.

Заключение

Мутация ABCB1 присутствует не только у колли или у пород, родственных пастушьим собакам, но и у многих других пород собак. У собак смешанных пород риск может быть даже выше, потому что ветеринарный врач может не подозревать о возможности присутствия у них этой мутации и поэтому не провести анализ на статус гена ABCB1. Хотя токсическое воздействие, оказываемое ивермектином и другими макроциклическими лактонами, теснее всего связано с мутацией ABCB1, многие другие широко используемые в ветеринарии препараты также являются субстратами P-gp. Ветеринарным врачам стоит рекомендовать проверку статуса ABCB1 всем собакам, чтобы обеспечить своим пациентам самое безопасное и эффективное лечение.

Литература

1.
Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, et al. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the MDR1 gene. Pharmacogenetics 2001;11:727-733.
2.
Roulet A, Puel O, Gesta S, et al. MDR1-deficient genotype in Collie dogs hypersensitive to the P-glycoprotein substrate ivermectin. Eur J Pharmacol 2003;460:85-91.
3.
Sartor LL, Bentjen SA, Trepanier L, et al. Loperamide toxicity in a collie with the MDR1 mutation associated with ivermectin sensitivity. J Vet Intern Med 2004;18:117-118.
4.
Deshpande D, Hill KE, Mealey KL, et al. The effect of the canine ABCB1-1Δ mutation on sedation after intravenous administration of acepromazine. J Vet Intern Med 2016;30:636-641.
5.
Mealey KL, Northrup NC, Bentjen SA. Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. J Am Vet Med Assoc 2003;223:1453-1455.
6.
Neff MW, Robertson KR, Wong AK, et al. Breed distribution and history of canine MDR1-1Delta, a pharmacogenetic mutation that marks the emergence of breeds from the collie lineage. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:11725-11730.
7.
Washington State University, Veterinary Clinical Pharmacology Lab website. Problem Drugs. Available at: (https://vcpl.vetmed.wsu.edu/problem-drugs)

Теги: Генетика, Терапия