15 мин
1540 просмотровВведение
Гиперадренокортицизм встречается у собак относительно часто, он может возникать как спонтанно, так и ятрогенным путем. К спонтанным причинам относят гиперсекрецию эндогенных глюкокортикоидов функционально активной опухолью надпочечников или гиперсекрецию кортикотропина или кортикотропиноподобных веществ идиопатической функционально активной опухолью гипофиза.
К ятрогенному развитию заболевания может привести экзогенное введение глюкокортикоидов. Примерно у 85% собак спонтанный гиперкортицизм оказывается гипофизарно-зависимым гиперадренокортицизмом (ГЗГ), обусловленным чрезмерной секрецией кортикотропина микро- либо макроаденомой гипофиза (1). Около 90% всех опухолей гипофиза функционально активны, при этом гиперсекреция кортикотропина приводит к двусторонней гиперплазии надпочечников.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
Кора надпочечников состоит из трех отдельных анатомических областей: клубочковой (zona glomerulosa), пучковой (zona fasiculata) и сетчатой (zona reticularis), глюкокортикоиды вырабатываются в пучковой зоне под контролем гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН). Аденогипофиз выделяет гормон кортикотропин (или адренокортикотропный гормон, АКТГ), основная функция которого — стимуляция коры надпочечников.
Секреция кортикотропина неравномерная, пульсирующая, стимулируется стрессом и обычно контролируется по механизму отрицательной обратной связи — уровню глюкокортикоидов в сыворотке крови. Уровень кортикотропина, в свою очередь, контролируется высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) гипоталамусом, опять же пульсирующим (2, 3). Секрецию КРГ подавляют глюкокортикоиды, а стимулируют серотонин и эпинефрин (адреналин).
Диагностика
Поскольку диагностика гиперадренокортицизма у собак сложна, а ни один из скрининговых тестов не обеспечивает 100%-ную точность, подход к диагностике должен быть комплексным. Чтобы избежать неправильной постановки диагноза и не пропустить сопутствующие заболевания, следует рассматривать тщательно и в совокупности клинические проявления, анамнез, данные клинического обследования, скрининговые тесты и специфические анализы на поражения гипофизарно-надпочечниковой оси.
Клинические проявления, анамнез и данные клинического обследования
Гиперадренокортицизм обычно развивается у собак мелких пород среднего и пожилого возраста, без явных гендерных различий. Хотя заболевание может поражать собак любой породы, у пуделей, такс и терьеров риск особенно высок. Клинические проявления обычно появляются и прогрессируют медленно, и многие владельцы на ранних стадиях заболевания считают, что собака просто стареет. Разнообразные кожные изменения, как показано в Таблице 1, часто значительно выражены.
К примеру, это классическая, как в учебнике, генерализованная двусторонняя симметричная алопеция на туловище (Рисунок 1), которая часто сопровождается гиперпигментацией (Рисунок 2). Распространены также истончение (Рисунок 3) и кальциноз (Рисунок 4) кожи, а при снижении иммунной функции могут развиваться хронический дерматит и фурункулез (Рисунок 5).
.png "Group 1375 (8).png")
.png "281_art5–Figure 3 (2).png")
.png "281_art5–Figure 2 (2).png")
.png "281_art5–Figure 3 (1).png")
.png "281_art5–Figure 2 (3).png")
Часто встречаются другие системные признаки, представленные в Таблице 2 (4). Прежде чем диагностировать спонтанную форму заболевания, важно расспросить владельца, не получала ли собака недавно терапию кортикостероидами (местную, пероральную и инъекционную) — это поможет исключить возможную ятрогенную причину гиперадренокортицизма.
.png "рис 7 (1).png")
Показатели основных анализов
Если у собаки после сбора данных о клинических проявлениях, анамнеза и непосредственного осмотра заподозрен гиперадренокортицизм, показаны анализы крови и мочи (панель гематологических и биохимических анализов плюс общий анализ и посев мочи). Характерные при гиперадренокортицизме собак результаты лабораторных исследований представлены в Таблице 3.
Диагностические тесты
Гиперадренокортицизм часто можно заподозрить на основании клинических проявлений, физического обследования и стандартных лабораторных исследований, но подтверждают диагноз анализами на гормоны (5-7). Для оценки состояния ГГН оси применяют различные тесты.
Малая дексаметазоновая проба (МДП).
Многие клиницисты считают малую дексаметазоновую пробу диагностическим методом выбора при гиперадренокортицизме собак, в основном благодаря тому, что метод имеет 90-95%-ную чувствительность для диагностики ГЗГ у собак (8). Однако его специфичность может быть низкой, поэтому при подозрении на заболевания, не связанные с надпочечниками, рекомендуется подождать выздоровления собаки от сопутствующего заболевания и только после этого проводить обследование на гиперадренокортицизм.
Многие клиницисты считают малую дексаметазоновую пробу диагностическим методом выбора при гиперадренокортицизме собак, в основном благодаря тому, что метод имеет 90-95%-ную чувствительность для диагностики ГЗГ у собак (8). Однако его специфичность может быть низкой, поэтому при подозрении на заболевания, не связанные с надпочечниками, рекомендуется подождать выздоровления собаки от сопутствующего заболевания и только после этого проводить обследование на гиперадренокортицизм.
Для проведения теста дексаметазон фосфат натрия вводят внутривенно в дозе 0,01 мг/ кг и через 0, 4 и 8 часов определяют концентрацию кортизола в сыворотке. Если дексаметазон не снижает соответствующим образом концентрацию циркулирующего кортизола через 4 и 8 часов (при этом уровень остается >1 пг/дл, или >30 нмоль/л), при наличии у собаки соответствующих клинических проявлений можно подтвердить диагноз «гиперадренокортицизм», хотя определить причину заболевания этот тест не позволяет.
Однако если в течение 4 часов после введения дексаметазона уровень кортизола первоначально снижается (до <1 пг/дл, или <30 нмоль/л), а затем явно повышается к 8 часам, это доказывает причинную роль ГЗГ в развитии гиперадренокортицизма, причем такая «модель избегания» наблюдается примерно у 30% собак с ГЗГ (5-7, 9).
Тест на стимуляцию кортикотропином (АКТГ).
Это лучший метод скрининга, позволяющий дифференцировать ятрогенный и спонтанный гиперадренокортицизм у собак. Помимо удобства и быстроты выполнения, он также дает полезную исходную информацию для мониторинга при лечении митотаном или трилостаном (5- 7).
Предпочтительный метод: сыворотку для исходного анализа на кортизол получают перед внутривенным или внутримышечным введением косинтропина (синтетического аналога АКТГ) в дозе 5 мкг/ кг, а затем — через час, и определяют в ней содержание кортизола. У собак с гиперадренокортицизмом реакция на введение косинтропина обычно чрезмерная, с повышением концентрации кортизола более чем на 20 мкг/дл (> 600 нмоль/л). При исходно низких нормальных уровнях и незначительном или полностью отсутствующем ответе на стимуляцию АКТГ диагностируют ятрогенный гиперадренокортицизм.
Этот тест позволяет выявить около 85% случаев ГЗГ у собак (5-8, 10, 11), но не дифференцировать ГЗГ от опухоли надпочечников, если у собаки имеется гиперадренокортицизм, поэтому требуется дополнительная диагностика, например УЗИ органов брюшной полости. Важно отметить, что при стрессе или серьезных заболеваниях без поражения надпочечников уровень кортизола у собак может быть повышен и тест может оказаться ложноположительным. В идеале перед проведением теста собаке следует дать возможность выздороветь после болезни, не связанной с надпочечниками.
Соотношение уровней кортизола и креатинина в моче (UCCR).
Неспецифический скрининговый тест с высокой чувствительностью (85-99%) и крайне низкой специфичностью, используемый для исключения гиперадренокортицизма (негативное прогностическое значение).
После подтверждения диагноза «гиперадренокортицизм» важно определить, вызван он функционально активной адренокортикальной опухолью или является гипофизарно-зависимым. Эндокринологические дифференциальные исследования включают высокодозную подавляющую пробу с дексаметазоном и измерение концентрации эндогенного АКТГ в плазме. Также могут быть полезны такие методы визуализации, как рентгенография, УЗИ или компьютерная томография / магнитно-резонансная томография органов брюшной полости (Таблица 4).
.png "Диалог 2 (1).png")
Высокодозная подавляющая проба с дексаметазоном (ВППД).
Этот тест проводят после подтверждения диагноза «болезнь Кушинга» с помощью МДП, чтобы дифференцировать гипофизарную и надпочечниковую формы заболевания; ВППД выявляет причину гиперадренокортицизма примерно у 75% болеющих собак. Протокол идентичен протоколу МДП, но дексаметазон вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг. Если уровень кортизола снижается, диагностируют ГЗГ.
Концентрация эндогенного АКТГ в плазме.
Концентрация эндогенного АКТГ у собак с ГЗГ нормальная или высокая (>40 пг/мл, или >8,8 пмоль/л), а у собак с опухолями надпочечников низкая (<20 пг/мл, или <4,4 пмоль/л). К сожалению, примерно у 20% собак с гиперадренокортицизмом результаты анализов оказываются в «серой» зоне, то есть диагностически незначимы, поэтому для определения причины гиперадренокортицизма требуются диагностическая визуализация или ВППД (4). Кроме того, обработка образцов является сложной и дорогостоящей, поэтому в широкой практике этот тест не используют, а клиницисту перед его назначением следует обсудить с местной лабораторией требования к сбору и обработке образцов.
Лечение
Прежде чем приступить к лечению, необходимо выявить и вылечить все сопутствующие заболевания, такие как инфекции мочевыводящих путей и диабет. Хотя до того момента, как гиперадреноктизм будет взят под контроль, возможно, не удастся излечить их полностью, их игнорирование может привести к развитию опасных для жизни пациента осложнений. Не менее важно лечение демодекоза или вторичных бактериальных или вызванных грибком Malassezia инфекций кожи, поскольку это повышает качество жизни пациента.
Кальциноз кожи (Рисунок 6) обычно разрешается после устранения основной причины; для его лечения эффективны частое купание с лечебным шампунем и гидротерапия. Иногда может быть показано хирургическое удаление изолированных очагов, если хирург считает, что заживление у данного пациента будет успешным. Для лечения кальциноза кожи также применяют диметилсульфоксидный гель (ДМСО), нанося его один или два раза в день до разрешения проблемы (13).
Необходимо следить за уровнем кальция в сыворотке крови, поскольку при высвобождении кальция из более крупных очагов в ткани он может повышаться. Относительно недавно было описано лечение кальциноза кожи миноциклином (14). Хотя миноциклин — антибиотик, он хелатирует кальций и непосредственно ингибирует коллагенолитические ферменты.
.png "Group 1375 (9).png")
Трилостан
Трилостан — конкурентный ингибитор ферментной системы 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы, поэтому ингибирует стероидогенез, в том числе синтез кортизола. Индукционная доза составляет 2-5 мг/ кг внутрь ежедневно (обычно в два приема) и обычно переносится хорошо, хотя описаны побочные эффекты: вялость, снижение аппетита, анорексия, рвота.
При передозировке может развиться гипоадренокортицизм, но после прекращения приема препарата он быстро проходит. Наиболее серьезным потенциальным побочным эффектом является острый некроз надпочечников, и, хотя смертельные случаи редки, часто обнаруживаются субклинические гистопатологические признаки некроза коры. Причина некроза неясна и не может быть напрямую объяснена конкурентным ингибированием стероидогенеза; возможна роль гиперсекреции АКТГ, которая, помимо увеличения размеров надпочечников, может также парадоксальным образом вызывать некроз и кровоизлияния в ткани.
Митотан (o,p'-DDD)
Митотан вызывает селективный некроз пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, почти не поражая клубочковую зону (вырабатывающую минералокортикоиды) (13). Индукционная доза (вводимая с пищей) составляет 12,5-25 мг/кг каждые 12 часов в течение 7-10 дней (15). Из побочных эффектов в начале лечения чаще всего развиваются признаки гипоадренокортицизма: вялость, рвота, диарея, анорексия, слабость (16).
При появлении таких признаков терапию следует прекратить и назначить глюкокортикоиды. Реже могут наблюдаться дезориентация, атаксия, прижимание головы, острая гепатопатия (17).
Для оценки ответа на лечение оценивают потребление воды или аппетит, причем последний во многих случаях позволяет контролировать терапию митотаном более точно. Собаке дают 75-80% от обычного рациона, а владельца инструктируют наблюдать, в какой момент собака не сможет доесть порцию. Если используется измерение потребления воды, то владелец должен следить за тем, чтобы оно не уменьшилось до < 60 мл/ кг/день.
При снижении потребления воды или пищи либо после 7-10 дней терапии митотаном следует провести еще один тест на реакцию АКТГ, чтобы определить, насколько адекватно достигнутое подавление кортизола. Желательно, чтобы уровень кортизола находился в пределах нормы как до, так и после введения АКТГ. Затем для поддержания подавления секреции кортизола митотан назначают по 50 мг/кг в неделю. При длительном лечении собаку обследуют с повторением теста на реакцию АКТГ каждые 3-4 месяца, так как для поддержания адекватной клинической ремиссии дозировку часто приходится увеличивать.
Другие варианты
Кетоконазол обратимо ингибирует синтез глюкокортикоидов и минимально влияет на выработку минералокортикоидов, поэтому эффективен для лечения гиперадренокортицизма у собак, однако примерно у 33-50% собак ответ на лечение оказывается недостаточным. Первоначальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/ кг каждые 12 часов в течение 14 дней, хотя для оценки переносимости препарата лечение можно начать с 5 мг/ кг каждые 12 часов в течение первых семи дней, а затем увеличить дозу до 10 мг/ кг. Эффективность начального 14-дневного курса лечения определяют с помощью теста на стимуляцию АКТГ.
Селегилина (L-депренил) гидрохлорид — необратимый ингибитор моноаминоксидазы (типа B), повышающий уровень дофамина, что в свою очередь может подавлять высвобождение АКТГ из гипофиза. Лечение начинают с 1 мг/кг в день; если спустя два месяца лечения ответ недостаточный, дозу увеличивают до 2 мг/кг. Тем не менее улучшения клинических признаков удается достичь только у 10-15% собак (3).
Лучевая терапия опухолей гипофиза обеспечивает высокую частоту ответа, хотя в большинстве случаев после лучевой терапии из-за остаточной секреции АКТГ требуется терапия трилостаном или митотаном в течение нескольких месяцев
Гипофизэктомия при ГЗГ у собак эффективна, но технически сложна и малодоступна. После операции может потребоваться поддерживающая терапия гормонами щитовидной железы и глюкокортикоидами, а также возможно нарушение секреции вазопрессина, которое приводит к развитию несахарного диабета.
Заключение
Раннее распознавание клинических признаков гиперадренокортицизма позволяет провести необходимые диагностические исследования и в случае подтверждения заболевания начать соответствующую терапию.
Через 6-8 недель после начала терапии, когда должно наступить заметное улучшение, собаке проводят повторное обследование, причем наиболее явным и быстрым ответом на лечение является снижение потребления воды, диуреза и аппетита. Изменения кожи и шерсти могут сохраняться дольше — иногда несколько месяцев, – и перед улучшением дерматологические признаки могут на некоторое время значительно ухудшиться.
В течение всей оставшейся жизни животному рекомендовано регулярное обследование каждые 3-6 месяцев, поскольку возможны рецидивы и периодическая передозировка; также следует регулярно оценивать надпочечниковый резерв с помощью теста на стимуляцию АКТГ.
-
1.Kemppainen RJ, Boehrend E. Adrenal physiology. Vet Clin North Am 1997;27:173-186.
-
2.Chastain CB, Franklin RT, Ganjam VK, et al. Evaluation of the hypothalamic pituitary-adrenal axis in clinically stressed dogs. J Am Anim Hosp Assoc 1986;22:435-442.
-
3.Feldman EC, Nelson RW. Hypoadrenocorticism. In; Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2004;377-452.
-
4.Peterson ME. Hyperadrenocorticism. Vet Clin North Am 1984;14:731-749.
-
5.Herrtage ME. Canine hyperadrenocorticism. In: Mooney CT, Peterson ME (eds.) Manual of Endocrinology 3rd ed. Gloucester: BSAVA, 2004;50-171.
-
6.Feldman EC, Nelson RW. Canine hyperadrenocorticism (Cushing’s syndrome). In: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. 3rd ed. Philadelphia: PA Saunders, 2004;252-357.
-
7.Kintzer PP, Peterson ME. Diseases of the adrenal gland. In: Birchard SJ, Sherding RG (eds.) Manual of Small Animal Practice 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2006;357-375.
-
8.Feldman EC: Comparison of ACTH response and dexamethasone suppression as screening tests in canine hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 1983;182:506-510.
-
9.Peterson ME. Hyperadrenocorticism. In: Kirk RW (ed.) Current Veterinary Therapy VIII. Philadelphia: WB Saunders, 1983;863-869.
-
10.Reusch CE, Feldman EC. Canine hyperadrenocorticism due to adrenocortical neoplasia; pre-treatment evaluation of 41 dogs. J Vet Intern Med 1991;5:3-10.
-
11.Peterson ME, Gilbertson SR, Drucker WD. Plasma cortisol response to exogenous ACTH in 22 dogs with hyperadrenocorticism caused by adrenocortical neoplasia. J Am Vet Med Assoc 1982;180:542-544.
-
12.Bertoy EH, Feldman EC, Nelson RW, et al. Magnetic resonance imaging of the brain in dogs with recently diagnosed but untreated pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc 1995;206:651-656.
-
13.Miller WH, Griffin CE, Campbell KL. Endocrine and metabolic diseases. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology, 7th ed. St. Louis: Saunders, 2013;515-525.
-
14.Cho DH, Lee WH, Park SJ. Treatment of calcinosis cutis with minocycline in five dogs. J Vet Clin 2017;34:119-122. 10.17555/jvc.2017.04.34.2.119.
-
15.Watson AD, Rijnberk A, Moolenaar AJ. Systemic availability of o,p’-DDD in normal dogs, fasted and fed, and in dogs with hyperadrenocorticism. Res Vet Sci 1987;43:160-165.
-
16.Kintzer PP, Peterson ME. Mitotane (o,p’-DDD) treatment of 200 dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med 1991;5:182-190.
-
17.Webb CB, Twedt DC. Acute hepatopathy associated with mitotane administration in a dog. J Am Anim Hosp Assoc 2006;42:298-301.
