Инфекционный перитонит кошек

Коронавирус кошек — крупный оболочечный вирус, содержащий одноцепочечную (+) РНК. Коронавирусы в целом демонстрируют высокую частоту мутаций во время репликации, что приводит к внутривидовой и межвидовой рекомбинации и к повышению риска передачи. В настоящее время принято считать, что существует два серотипа FCoV: тип I — наиболее часто встречающаяся во всем мире форма (с некоторыми географическими вариациями), и тип II, произошедший от рекомбинации типа I с коронавирусом собак. И, хотя тип I доминирует в инфицировании кошек естественным путем, основная масса исследований посвящена типу II, поскольку он быстрее реплицируется в лаборатории. Оба серотипа FCoV связаны с развитием FIP (3). Тип I и тип II имеют генетические различия в белке S (spike, шип (Рисунок 1)), который, как считается, играет важную роль в мутировании обычного коронавируса (FCoV) в коронавирус, вызывающий FIP (FIPV).

Основной путь передачи коронавируса — фекально-оральный, вирус инфицирует животное ороназальным способом при прямом контакте или через фомиты, например туалетные лотки или поверхности. После внедрения FCoV перемещается в кишечные энтероциты, где происходит его репликация. Инфекция, вызванная FCoV, часто имеет субклиническое течение, но может проявляться саморазрешающейся диареей, когда вирус повреждает клетки кишечного эпителия.

Трансформация обычного FCoV в летальный вирус FIPV происходит из-за точечных мутаций в геноме РНК. Особый интерес в этом отношении представляют спайк (S) и мембранные (M) белки вируса, которые контролируют проникновение вируса в клетки и выход из них 

(Рисунок 1). Понимание специфики точечных мутаций, по всей видимости, является ключевым моментом для предотвращения этой смертоносной трансформации. В настоящее время основные исследования в первую очередь сосредоточены на изучении генов S и 3c, при этом ген S в лабораторных условиях изучается наиболее часто (4).

Первичными воспалительными клетками при FIP являются макрофаги. Точечные мутации в геноме FCoV «переключают» вирус с тропности к эпителиальным клеткам на тропность к макрофагам. Такой вирус становится способен перемещаться и реплицироваться в макрофагах, попадая вместе с ними в различные органы и ткани. Инфицированные макрофаги поглощают антигены, позволяя вирусу избежать антителозависимого лизиса, и в то же время активируют систему комплемента, что повышает миграцию других воспалительных клеток к инфицированным тканям. Гуморальный иммунитет также активируется, что приводит к отложению комплексов антитело-антиген на стенках кровеносных сосудов, вызывая выраженный распространенный васкулит.

FCoV — широко распространенный вирус, его серопревалентность варьируется от 25% в домохозяйствах с одним животным до 75–100% в местах группового содержания кошек, таких как питомники и приюты (6,7). Мутация вируса в FIPV происходит достаточно редко; частота заболеваемости FIP в популяциях серопозитивных по FCoV кошек варьируется от 1 до 12%, при этом максимальные цифры отмечаются в более ранних исследованиях, которые проводились в основном в питомниках кошек (8,9). В целом, по оценкам, основанным на опубликованных данных, предполагается, что после контакта с вирусом FCoV 5–10% кошек будут невосприимчивы к нему, 70–75% перенесут инфекцию с последующей элиминацией вируса в срок от нескольких недель до нескольких месяцев, 10–15% станут хроническими носителями, выделяющими вирус, и менее чем у 3% разовьется FIP (8).

Наиболее распространенная гипотеза «внутренней мутации» постулирует, что точечные мутации, приводящие к появлению вируса FIPV, происходят у определенных кошек и основаны на взаимодействии факторов со стороны вируса (определенные штаммы FCoV и их мутагенность) с факторами окружающей среды (перенаселение и вирусная нагрузка) и факторами, связанными с конкретными кошками (генетическая предрасположенность, иммунный ответ). Поэтому до недавнего времени считалось, что FIP не передается горизонтальным путем от кошки к кошке. Тем не менее благодаря технологии молекулярного секвенирования были выявлены редкие вспышки инфицирования одним и тем же вирусом FIPV в некоторых группах кошек (10). Вирус FIPV по-прежнему считается в основном нетрансмиссивным, хотя присутствие в популяции высокоопасных и средневирулентных штаммов, передающихся от кошки к кошке, может указывать на повышенный риск мутации вируса в FIPV и его дальнейшей передачи.

FIP в большинстве случаев рассматривается как заболевание, которое поражает молодых кошек (меньше 2 лет). Котята, как правило, получают более высокую вирусную нагрузку, чем взрослые кошки, чаще сталкиваются со стрессовыми факторами (такими как вакцинация, кастрация, переезд в новый дом) и обладают незрелой иммунной системой. И хотя существует субпопуляция кошек, у которых мутации высокого риска исключаются (как показано в нескольких лабораторных исследованиях с провокационным испытанием), у большинства кошек, у которых развивается FIP, это происходит после первого контакта с вирусом FCoV, то есть обычно в том возрасте, когда они еще являются котятами (5,8). К дополнительным факторам риска мутации относят чистопородность и групповое содержание, особенно в перенаселенных или антисанитарных условиях, где присутствует высокая вирусная нагрузка и факторы, генерирующие физиологический стресс (Рисунок 2). И наконец, более ранние исследования показали, что риск развития FIP повышается у кошек, инфицированных FeLV (ВЛК) или FIV (ВИК), хотя подобные находки не были систематическими (11,12).

Патогномоничных для FIP изменений показателей крови не существует. Чаще всего при проведении общего анализа крови выявляют нерегенеративную анемию с лимфопенией, но обычно без нейтрофильного лейкоцитоза, часто встречающегося на стрессовой лейкограмме. Биохимические показатели сыворотки крови характеризуются повышением уровня общего белка вследствие развития гиперглобулинемии у большинства кошек (13). Среди других показателей, свойственных FIP, – повышение уровня печеночных ферментов и билирубина вследствие поражения печени.

Исследование выпотной жидкости является наиболее точным методом прижизненной диагностики FIP. При подозрении на FIP весомым доводом в пользу этого диагноза служит уровень общего белка выше 3,5 мг/дл и минимальное количество клеток. Соотношение альбумин/глобулин менее 0,8 в выпотной жидкости также подкрепляет подозрение на FIP. Иммуноокрашивание экссудата (эффузионной жидкости) для поиска антигена FCoV не считается чувствительным методом диагностики, поскольку в ней содержится мало клеток и/или антигены часто маскируются связанными с ними антителами (14).

Метод RT-PCR для определения FIPV (не FCoV) в выпотной жидкости обладает достаточно высокой специфичностью (95,8%), но довольно низкой чувствительностью (68,6%). Сейчас это наиболее эффективный неизвазивный метод для подтверждения диагноза FIP. При положительном результате этот тест выявляет специфические мутации в спайковом белке (S), ассоциируемые с вирусом FIPV. У кошек с выпотом распространенность FIP составляет около 50–60%. В этих случаях диагностическая ценность положительного результата RT-PCR на FIPV составляет около 95%. Этот тест не рекомендуется проводить на образцах крови, сыворотки или кала из-за крайне малого количества антигенов и комплексов антиген-антитело. Кроме того, у многих кошек одновременно присутствуют разные штаммы коронавируса, что также может ограничить ценность теста.

Важно, что положительный результат серологического исследования на антитела к FCoV никогда нельзя считать основанием для постановки диагноза FIP. Серологические тесты не позволяют различить антитела к «обычным» коронавирусам и к коронавирусам, вызывающим FIP.

Считается, что FIP всегда приводит к гибели животного, хотя иногда встречаются редкие упоминания о затяжном течении болезни или даже о выздоровлении. Обычно FIP прогрессирует быстро, медианное время выживания после постановки диагноза составляет 9 дней (15). Для лечения на основании исследований in vitro или на других животных ранее предлагались различные антивирусные препараты, такие как рибавирин, видарабин, человеческий интерферон-альфа и кошачий интерферон-омега (13), но они оказались неэффективными при FIP. Доступные в настоящее время паллиативные меры — это, в частности, назначение иммуносупрессоров, которые могут оказывать некоторое влияние на развитие клинических признаков. Чаще всего это преднизолон и дексаметазон, но также применяют циклофосфамид или хлорамбуцил (13). Применение некоторых неспецифических иммуностимуляторов в отдельных случаях повышало время выживания кошек, но таких сведений мало, и в данный момент эти препараты не рекомендованы для лечения FIP (16).

В настоящее время активно ведутся исследования, посвященные методам лечения FIP, причем некоторые пока не завершенные эксперименты показывают многообещающие результаты. Иммуностимулятор Полипренил (PPI) прошел многочисленные лабораторные и клинические испытания для применения на ранних стадиях невыпотной формы FIP (17); более того, PPI доступен в продаже и лицензирован в некоторых странах для лечения респираторных инфекций верхних дыхательных путей у кошек. Другое перспективное направление исследований — ингибитор протеазы GC376, который как в лабораторных условиях, так и в клинических испытаниях с участием кошек с FIP позволил добиться временного снижения выраженности симптомов (18). Ожидается, что в США GC376 будет разрешен к применению и появится в продаже в ближайшие несколько лет (19). Недавнее исследование ингибиторов транскрипции РНК (EVO984/GS441524) показало резкое снижение интенсивности репликации вируса in vitro и ремиссию заболевания у 10 из 10 кошек, инфицированных экспериментальным путем (20).

Как было сказано выше, считается, что вирус FIPV в большинстве случаев не передается горизонтальным путем, поэтому эпизоотии FIP случаются крайне редко. Тем не менее, когда у кошки или котенка развивается FIP, всегда возникает вопрос, каков риск передачи вируса другим кошкам, бывшим в контакте с этим животным. Считается, что для кошек, контактировавших с инфицированным животным, но не находящихся с ним в родстве, риск развития FIP низок, в силу теории «внутренней мутации», которая излагалась выше. Однако кошки, находящиеся в родстве с таким животным, относятся к группе более высокого риска, поскольку они, вероятно, инфицированы тем же штаммом вируса и имеют генетическую предрасположенность к мутации. Более того, вероятность этого многократно повышается в том случае, если кошки живут в одной среде и подвергаются воздействию одних и тех же стрессогенных факторов. Таким образом, однопометники заболевших котят находятся в зоне наибольшего риска по развитию FIP и нуждаются в тщательном наблюдении для своевременного выявления настораживающих симптомов.

Конечно, инкубационный период, предшествующий развитию FIP, может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Существующие на данный момент диагностические тесты не позволяют предположить, какова вероятность развития заболевания у кошек, столкнувшихся с вирусом, но молекулярное секвенирование вируса FCoV для поиска точечных мутаций может стать тем инструментом, который в будущем изменит эту ситуацию.