Патологическая гиперкальциемия у собак

Кальций — пятый по распространенности элемент в организме, в виде незаменимого катиона содержащийся в составе биологических жидкостей и клеточных органелл. Он обеспечивает многие жизненно важные внутриклеточные и внеклеточные функции, включая нервно-мышечную передачу, ферментативные реакции, свертывание крови, вазомоторный тонус, секрецию гормонов и метаболизм костной ткани.

Кальций широко распределен в клеточных тканях, поэтому быстрые колебания его внутриклеточных концентраций после активации рецепторов плазматической мембраны оказывают на внутриклеточные реакции регулирующее воздействие, а также передают в клетку внешние сигналы для управления внутриклеточными биологическими функциями (1).

Внутриклеточный кальций играет ключевую роль в нормальной жизнедеятельности клеток, но возможности измерения содержания кальция в клинических условиях ограничены его выявлением в биологических жидкостях, где он существует в трех различных формах: ионизированной, связанной с белками и в комплексе с анионами или органическими кислотами.

Биологически активна ионизированная форма кальция (iCa), проходящая через плазматические мембраны по специфичным ионным каналам и с помощью активных переносчиков и катионообменников (2) и составляющая 50% от общего содержания кальция в сыворотке крови. Оставшаяся фракция распределяется приблизительно как 40% связанной с белком и 10% в составе комплексов.

Учитывая важность iCa для клеточных функций, организм должен для обеспечения надлежащей физиологической активности множества клеточных, тканевых и органных систем строго регулировать его концентрацию; для этого организм согласует действие паратиреоидного гормона (ПТГ), 1,25-дигидроксихолекальциферола (активной формы витамина D3, или кальцитриола) и кальцитонина (3). Аналогично значению для внутриклеточной передачи сигналов, уровень кальция во внеклеточной жидкости также регулирует клеточные функции во многих жизненно важных железистых и эпителиальных тканях, включая паращитовидную железу, С-клетки щитовидной железы и почки.

Организм выравнивает концентрации кальция путем взаимодополняющих и/или синергетических биологических воздействий на три органа-мишени, а именно: на почки, тонкий кишечник и неорганический костный матрикс (гидроксиапатит), тремя основными медиаторами: ПТГ, кальцитонином и кальцитриолом (3) (Рисунок 1).

Рисунок 1. Механизм гомеостаза кальция. Три основных медиатора, по всему организму выравнивающие концентрации кальция (ПТГ, кальцитонин и кальцитриол) благодаря взаимодополняющему и/или синергетическому биологическому действию на три органа-мишени: почки, тонкий кишечник и неорганический костный матрикс (гидроксиапатит). Колебания содержания внеклеточного кальция улавливает кальциевый рецептор на поверхности клеток паращитовидной железы. При гипокальциемии ПТГ усиливает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию почками и тем самым вызывает повышение уровня кальция в сыворотке крови. ПТГ также косвенно стимулирует всасывание кальция в тонком кишечнике путем усиления в клетках проксимальных почечных канальцев активности 1-альфа-гидроксилазы, превращающей витамин D в высокоактивный метаболит витамин D3 (кальцитриол).

Гуморальная гиперкальциемия злокачественных опухолей может сопровождаться злокачественной секрецией белка, связанного с паратиреоидным гормоном (parathyroid hormone-related peptide — PTHrP), структурно подобного ПТГ (17), и цитокинов, таких как IL-1, IL-6 или фактор некроза опухоли (15).

Эти гуморальные факторы приводят к генерализованной и диффузной остеокластической резорбции, при рентгенографии не проявляющейся поражениями костей. Поскольку PTHrP — секретируемый белок, чрезмерное количество этого гормона может выделяться любыми секреторными клетками, подвергшимися злокачественной трансформации.

Чаще всего HHM бывает вызвана лимфомой (LSA), особенно лимфомой средостения; у собак (и кошек) гиперкальциемию также вызывают другие опухоли: аденокарцинома апокриновой железы анального мешка (apocrine gland anal sac adenocarcinoma — AGASACA), рак щитовидной железы, миелома, опухоли с поражением большого количества костей, тимома, плоскоклеточный рак, рак молочной железы/аденокарцинома, меланома, первичная опухоль легкого, хронический лимфолейкоз, ангиомиксома почек, опухоли паращитовидной железы. Как правило, гиперкальциемия развивается у 10–35% собак с LSA, у более чем 25% собак с AGASACA и примерно у 20% собак с миеломой.

Учитывая широкий спектр физиологических функций ионов кальция, и гиперкальциемия, и гипокальциемия вызывают полисистемные эффекты (10, 11). Повышенная концентрация кальция в сыворотке крови подавляет функции клеток, изменяя проницаемость клеточных мембран и активность клеточных мембранных насосов.

Увеличение внутриклеточного содержания iCa может нарушать клеточные функции и снижать в клетках выработку энергии, что может привести к их гибели и к развитию дистрофической и/или метастатической минерализации. Гиперкальциемия может поражать многие ткани, но клинически наиболее значимо воздействует на центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, сердце, почки.

Независимо от причины гиперкальциемии, ее клинически значимым следствием является нарушение функции почек, особенно при новообразованиях (18). Клинические признаки гиперкальциемии могут быть неспецифичными, скрытыми и различаться по тяжести, но чаще всего включают первичную полиурию с компенсаторной полидипсией (ПУПД), анорексию, летаргию, слабость, рвоту, подавленность, подергивания мышц, аритмии, судороги (9). У кошек гиперкальциемия чаще проявляется симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно анорексией и рвотой (19).

У животных-компаньонов точность измерения уровня кальция выше при определении iCa, чем общего содержания кальция. Интересно, что концентрация кальция, как правило, больше, чем при других причинах, повышается при гиперкальциемии злокачественных опухолей (12, 13).

Обследование при подозрении на гиперкальциемию начинают с подробного сбора анамнеза и непосредственного обследования, включая тщательную оценку состояния периферических лимфатических узлов и пальпацию прямой кишки (для исключения AGASACA) (Рисунки 6–8).

Рисунок 6. Ректальное обследование пожилой суки метиса, владельцы которой обратились по поводу того, что собака «ездит попой по полу», испытывает затруднения при дефекации, а также страдает от ПУПД. В мягких тканях обнаружено образование с вовлечением правой анальной пазухи, с соответствующим повышением уровня iCa.

Рисунок 7. При цитологическом исследовании массы прямой кишки были выявлены признаки, соответствующие аденокарциноме апокриновой железы анального мешка (apocrine gland anal sac adenocarcinoma — AGASACA).

На основании результатов можно провести дополнительные диагностические исследования (включая общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости), чтобы подтвердить клинические подозрения или, наоборот, обнаружить заболевания, не выявленные при непосредственном обследовании.

Если после этих диагностических мероприятий вы­явить основную причину гиперкальциемии не удается, можно провести дополнительные исследования, включая измерение концентраций ПТГ, PTHrP и кальцитриола в сыворотке крови.

При гиперкальциемии злокачественных опухолей концентрация ПТГ в сыворотке крови должна быть низкой или неопределяемой, а уровни PTHrP в сыворотке крови могут быть измеримыми и/или повышенными.

Уровень кальцитриола в сыворотке крови обычно находится в пределах нормы, но может быть повышен или снижен.

Уровень кальцитриола в сыворотке крови обычно находится в пределах нормы, но может быть повышен или снижен.

Рисунок 8. При компьютерной томографии у собаки были выявлены крупная первичная опухоль (красная звездочка) (а) и значительное увеличение дренирующих лимфатических узлов (желтые звездочки) (b), что подтверждает местное метастазирование.

Помимо этих традиционных диагностических мероприятий, если причина нарушения не выявлена, можно рассмотреть проведение дополнительных исследований: рентгенографии костей, сканирования костей (ядерная сцинтиграфия), аспирации костного мозга, компьютерной томографии (КТ)  (Рисунки 9–11).

Рисунок 9. Рентгенография позволяет выявлять причину гиперкальциемии. В представленном случае собака смешанной породы была обследована по поводу постепенно нарастающих тахипноэ, кашля, периодической регургитации, но в остальном была относительно бессимптомной. В биохимическом анализе было выявлено умеренное повышение общего содержания кальция с подтвержденным повышением iCa. На боковых (a) и дорсовентральных (b) рентгенограммах органов грудной клетки в средостении было обнаружено четко выраженное объемное образование, отклоняющее трахею дорсально и латерально.

Нарушения кальциевого обмена могут возникать при ряде серьезных и угрожающих жизни состояний, причем без лечения гиперкальциемия может сама по себе, независимо от причины, привести к сокращающим жизнь пациента осложнениям (20).

Для измерения уровня iCa требуются специализированные анализаторы, не всегда доступные в ветеринарной медицине. Поэтому клиницистам часто приходится ограничиваться оценкой общего содержания кальция (tCa), включающего все три фракции кальция в сыворотке крови.

К сожалению, точно интерпретировать показатель общего содержания кальция может быть сложно, поскольку у отдельных пациентов он не отражает статуса iCa. Предложен ряд корректирующих формул на основании уровней альбумина и общего белка, однако они ненадежны и, по данным исследований, не позволяют подтвердить и скорректировать наблюдаемое несоответствие диагностического значения общего содержания кальция и iCa (20, 21).

В связи с этим рекомендуется при любых нарушениях общего содержания кальция дополнительно проводить непосредственное диагностическое количественное определение истинных концентраций iCa.

Рисунок 10. Хирургический доступ путем правосторонней боковой межреберной торакотомии; в средостении выявлено многодольковое объемное образование.

Рисунок 11. При цитологическом исследовании опухоль соответствовала тимоме с преобладанием мелких зрелых лимфоцитов, тучных клеток, макрофагов и плазматических клеток.

Учитывая широкий спектр причин гиперкальциемии, необходимое лечение, тяжесть клинических проявлений и общий прогноз определяются ее этиопатогенезом. Единого протокола лечения, неизменно эффективного при любых причинах гиперкальциемии, не существует, но в большинстве случаев немедленный клинический эффект можно обеспечить индукцией кальциуреза.

Чтобы подобрать оптимальное лечение гиперкальциемии, выявляют и лечат ее основную причину, хотя точно идентифицировать некоторые патологические процессы может быть сложно и труднодостижимо. Степень агрессивности лечения в конечном счете подбирают, исходя из клинического статуса пациента.

Для лечения гиперкальциемии злокачественных опухолей наиболее эффективны хирургическое удаление основного опухолевого узла, если оно возможно анатомически, индукция клинической ремиссии с помощью химиотерапии (наиболее применимый метод при гиперкальциемии, вызванной LSA) и лучевая терапия.

Эмпирически рекомендуется начало агрессивной терапии при концентрации кальция в сыворотке крови на уровне 16 мг/дл (4 ммоль/л) или выше; однако интенсивность терапии при ведении пациента подбирают индивидуально на основе текущих данных наблюдения и диагностических исследований. Прогноз неблагоприятный у явно ослабленных пациентов при выявлении любого из следующих пунктов:

1. клинические признаки заболевания с гиперкальциемией выше 16 мг/дл (4 ммоль/л);
2. тяжелая почечная азотемия;
3. уровень кальция и фосфора выше 60, что приводит к метастатической минерализации;
4. гиперкальциемия солидных злокачественных опухолей, непригодных для хирургического удаления.

Лечение начинают с агрессивной инфузионной терапии изотоническим (0,9%) раствором хлорида натрия для коррекции дегидратации, часто осложняющей вызываемую гиперкальциемией первичную полиурию (так называемый вторичный нефрогенный несахарный диабет).

Задержку кальция увеличивает сгущение крови, обусловленное снижением клубочковой фильтрации, поскольку почки пытаются сохранить натрий и снижают выведение кальция с мочой (9). Внутривенное введение физиологического раствора в разумных объемах не только восстанавливает гидратацию, но и обеспечивает дополнительное преимущество увеличения объема циркулирующей крови, увеличивающее скорость клубочковой фильтрации и, как следствие, усиливающее кальциурез.

Физиологический раствор не содержит кальция, а содержащееся в нем большое количество натрия конкурирует с кальцием за всасывание в почечных канальцах, что дополнительно способствует выведению кальция (22). После достижения адекватной регидратации показано применение петлевых диуретиков (например, фуросемида по 2–4 мг/кг 2–3 раза в день внутривенно/подкожно/внутрь) в сочетании с продолжением терапии физиологическим раствором, чтобы далее стимулировать выведение кальция с мочой и уменьшить риск развития ятрогенной гиперволемии.

Однако у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность, чтобы не допустить обезвоживания, поскольку сгущение крови может свести на нет желаемый кальциурез.

Глюкокортикоиды могут при лечении гиперкальциемии обеспечить быстрый эффект. Однако в идеале вначале следует выявить первопричину заболевания, поскольку неизбирательное назначение глюкокортикоидов потенциально может затруднить установление окончательного диагноза (например, при скрытой опухоли кроветворной системы) или даже оказаться клинически противопоказано (например, при гранулематозных инфекционных заболеваниях).

Глюкокортикоиды способствуют снижению уровня кальция в сыворотке крови путем уменьшения резорбции кальция из костей и всасывания в кишечнике, а также активации выведения кальция почками (22). Они особенно эффективны при лечении гиперкальциемии в рамках злокачественных новообразований, таких как лимфома, AGASACA, миелома, тимома; гипоадренокортицизма, гипервитаминоза D.

Чаще всего назначают преднизолон (1–2,2 мг/кг 2 раза в день внутривенно/подкожно/внутрь) и/или дексаметазон (0,1–0,22 мг/кг 2 раза в день); оба препарата недорогие и широко доступны. Затем дозы соответствующим образом снижают, причем терапию такими высокими дозами нельзя проводить длительно.

Бисфосфонаты — еще один вариант лечения гиперкальциемии; эти препараты разработаны для ингибирования патологической резорбции костей при остеопорозе и метастазах опухолей в кости скелета у человека. В медицине человека чаще всего используют золедронат и памидронат, которые могут нормализовать уровень кальция за 4–10 дней, при этом эффект сохраняется около 1–4 недель (23). Хотя в настоящее время лучше изучено применение памидроната, показана эффективность золедроната при острой гиперкальциемии у собак (24).

Дозы отдельных бисфосфонатов различны, поскольку различаются активность их антирезорбтивного действия и потенциальные побочные эффекты (Рисунок 12). Рекомендуемая доза золедроната составляет 0,1–0,25 мг/кг, разведенного в физиологическом растворе; препарат вводят внутривенно с постоянной скоростью в течение 15–20 минут, а доза памидроната составляет 1,0–2,0 мг/кг, разведенного в физиологическом растворе, и его вводят в течение 2–4 часов.

При назначении этих препаратов важно учитывать, что болюсная инфузия больших доз в доклинических исследованиях токсичности потенциально могла вызвать острое повреждение почек. Хотя вышеуказанные рекомендуемые методы дозирования у ветеринарных пациентов предполагают более длительную продолжительность инфузии и, следовательно, значительно снижают риск повреждения почек, все же рекомендуется во время курса терапии тщательно контролировать функцию почек.

Стоит отметить, что у кошек при персистирующей идиопатической гиперкальциемии исследовалось применение алендроната, принимаемого внутрь бисфосфоната, и была показана его хорошая переносимость (14, 25), но для оценки эффективности, учитывая крайне низкую биодоступность при приеме внутрь, необходимы дальнейшие исследования, и пока неизвестно, следует ли у кошек с персистирующей идиопатической гиперкальциемией рекомендовать его применение прежде других бисфосфонатов.

Рисунок 12. Бордер-колли с тяжелой патологической резорбцией локтевой кости (стрелки с красным наконечником), вызванной инвазией злокачественной плазмоклеточной опухоли (а). Лечение ионизирующим облучением и ежемесячным приемом золедроната позволило полностью устранить остеолитические поражения (b) и восстановить костную ткань до нормальных качественных и количественных уровней (зеленые стрелки).

Концентрация ионизированного кальция в организме регулируется очень строго, и ее изменения могут привести к значительным и пагубным системным последствиям для многих органов. Паранеопластическая гиперкальциемия — серьезное и относительно частое осложнение различных опухолей у собак, которое развивается по ряду механизмов изменения гомеостаза кальция, что вызывает клинические проявления.

Из опухолей гиперкальциемию у собак чаще всего вызывает Т-клеточная лимфома, но при выявлении повышенной концентрации кальция следует всегда исключать другие опухоли и неопухолевые заболевания. Хотя клинические проявления гиперкальциемии часто неспецифичны, важно как можно раньше выявить ее причину. После этого назначают этиотропное лечение и поддерживающую терапию, что минимизирует риск развития опасных для жизни осложнений и повышает вероятность благоприятного исхода.