Порядок действий при оказании ветеринарной помощи собакам с MDR1-мутацией и фенотипом нарушения метаболизма некоторых лекарственных веществ

Что такое MDR1-мутация (Multi Drug Resistance 1)?

Это генетический «сбой» в одноименном генe (MDR1/ABCB1), отвечающем за нормальный процесс превращения (метаболизма) лекарственного средства (ЛС) в ожидаемую эффективность в организме (в данном случае — у собак).

Мутация гена MDR1 обуславливает развитие симптомокомплекса интоксикации определенным ДВ (действующим веществом). Таким образом, при применении заведомо невозможных к метаболизму в организме собаки веществ, мы ожидаемо можем наблюдать признаки интоксикации конкретным примененным препаратом. Стоит отметить сугубо генетический аспект, объясняющий разную степень тяжести проявления негативного эффекта. Как и любая мутация в условиях живого организма, данное генетическое нарушение зависит от наследственности конкретной собаки. Мутантный ген может присутствовать как в гомозиготной (оба аллеля несут негативный эффект), так и в гетерозиготной (только один аллель несет патологию, другой — нет) формах. В случае гетерозиготности MDR1 собака при прочих равных имеет значительно больше шансов легче и быстрее перенести острое побочное состояние после применения «запрещенных» средств. Это обеспечивается «нормальным» аллелем гена, выполняющим свою функцию. Таким образом, метаболизм ДВ частично происходит по традиционному пути, и степень проявления фенотипа непереносимости снижается.

Для установления генотипа по мультирезистентности следует превентивно осуществлять генетический анализ данной патологии при включении особей в разведение в питомниках. Если такую диагностику не провел питомник, и генотип животного неизвестен владельцу, то рационально проводить его самостоятельно. Возраст собаки не влияет на результат. Собаки с гомозиготной формой болезни передают мутационный ген потомству, в связи с чем не должны вводиться в разведение. Собаки с гетерозиготной формой для предупреждения передачи патологии потомству должны «вязаться» с клинически и генетически здоровыми особями. В случае обнаружения любой формы заболевания, либо при отсутствии возможности превентивного обследования, следует избегать применения широкого списка лекарственных средств, допустимых для здоровых животных (приложение 1).

Есть список предрасположенных к болезни пород, но нельзя забывать, о том, что бывают и метисы с неочевидным породным экстерьером. Список пород расширяется по мере накопления клинических данных (приложение 2).

Самый распространенный до сих пор тип интоксикации у собак с MDR1-мутацией — это отравление инсектицидами (чаще — препаратами, содержащими ивермектин и моксидентин). Диагноз ставится сравнительно просто: на основании анамнеза, включающего, прежде всего - «семейный» анамнез, клинической картины и, при наличии, - результатов генетического теста. Наблюдаются такие основные симптомы как: артериальная гипертензия (АГ), гипертермия, тахикардия, судорожное сокращение мышц, гипертонус скелетной мускулатуры, дезориентация.

Порядок действий ветеринарного врача должен быть следующим после уточнения диагноза и причины состояния (при отсутствии абсолютных противопоказаний у конкретного пациента с учетов его индивидуальных особенностей):

1. Антигипертензивная терапия внутрь сразу в стандартной дозировке, затем — по эффекту (например, эналаприл, амлодипин и т.д.).
2. Седативные/снотворные средства. В приоритете комбинированное применение препаратов: Габапентин 300 мг внутрь 60–100 мг/кг с Пропофолом ИПС вв (внутривенно) (по эффекту).
3. Мочегонные, как первая помощь. Эффективнее - разовое применение петлевых диуретиков, как Фуросемид 1-2 мг/кг вв.
4. Глюкоза (Декстроза) — скорее всего понадобится, учитывая, активные мышечные сокращения. Применять желательно болюсно в форме 10 % раствора вв в качестве первой помощи и далее — для разведения пропофола при его вв введении способом ИПС.
5. Инфузионная терапия растворами электролитов (Трисоль, Стерофундин) после коррекции критической АГ. Растворы обязательно должны содержать Калий, так как выше мы описали рекомендацию по применению петлевых диуретиков.
6. Лидокаин ИПС 50 мкг/кг/минуту с загрузочной дозой 1 мг/кг за 20 минут и далее — в течение 12–72 часов (по динамике). Благоприятно комбинировать Лидокаин с Дексмедетомидином (Дексдомитор) ИПС в составе одной смеси из этих лекарственных препаратов в дозировке 0,25-0,5 мкг/кг/час.
7. Гипертермия корректируется с помощью смеси Анальгина 25 мг/кг и Димедрола 1 мг/кг подкожно однократно. Термометрию далее следует проводить 1–2 раза в час в первые часы до нормализации.
8. При угнетении дыхательного центра требуется ИВЛ (искусственная вентиляция легких).

УГК (уровень глюкозы крови) необходимо измерить сразу и контролировать 1–2 раза в час до стабилизации.

АД (артериальное давление) и ЧСС (частоту сердечных сокращений) следует измерять непрерывно для предупреждения сосудистых повреждений. Особенно подвержены патологическому воздействию гипертензии сосуды головного мозга и почки. Поэтому особенно важно контролировать и регулировать дозы и кратность применения седативных, антигипертензивных и антиаритмических препаратов.

Пациент с установленным диагнозом требует оказания срочной помощи. Чем раньше он будет доставлен в ветеринарную клинику, тем менее вероятны неблагоприятные последствия данного состояния. В течение 2–6 часов собака должна быть госпитализирована в оснащенное необходимым оборудованием и персоналом ОАРИТ (отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии). Как правило, на восстановление требуется от 12 до 72 часов при положительной динамике состояния в первые часы.

Для оказания адекватной для этого состояния ветеринарной помощи без лишней «воды» необходимо понимать механизм развития симптомов. На популярном уровне — это отсутствие нормального пути метаболизма ЛС, влекущее циркуляцию действующего вещества в организме, вследствие чего развивается клиническая картина синдрома токсического поражения нервной системы.

То есть, становится очевидным, какие задачи стоят перед врачом в данной ситуации:

• нормализовать основные жизненные показатели;
• форсировать диурез;
• провести детоксикацию.

Типичной является терапия, описанная выше, в случае отравления инсектицидами, но следует учитывать вариации схемы, в зависимости от конкретного лекарственного средства и тяжести состояния. При единожды проявившейся клинической картине следует:

• не применять конкретный препарат, вызвавший реакцию, а также препараты по списку запрещенных для собак с мутацией MDR1 по умолчанию;
• желательно узнать генотип с помощью генетического исследования для выбраковки (включение в разведение с ограничением).

Прогноз очень вариабелен в пределах от осторожного до смертельного и зависит от:

• дозы ДВ;
• состояния здоровья пациента;
• генотипа собаки.

Интоксикация у больных, то есть в случаях гомозиготного мутантного генотипа, имеет крайне тяжелые последствия и может повлечь смерть пациента.

В случае гетерозиготного генотипа, то есть у носителей, при отсутствии осложняющих факторов, прогноз более благоприятный.

Что необходимо знать и иметь при себе владельцу:

• результат генетического анализа – генотип собаки по гену мультирезистентности;
• список запрещенных ЛС с аналоговыми названиями и строго обязательно по указанным ДВ;
• в случае развития симптомов немедленно обращаться за ветеринарной помощью, так как фактор времени в данном случае играет важную роль для проведения соответствующих мероприятий, так как длительное состояние с критически высоким АД и ЧСС, низким УГК и гипертермией само по себе провоцирует необратимые метаболические и сосудистые катастрофы.

Препараты указаны по действующему веществу, а не коммерческому названию.

Инсектициды и антигельминтики: Абамектин, Дорамектин, Селамектин, Эмодепсид, Ивермектин, Моксидектин, Мильбемецин, Метронидазол.

Кардиологические препараты: Дигоксин, Дигитоксин, Верапамил, Дилтиазем, Хинидин, Метилдигоксин. Анальгетики: Морфин, Буторфенол.

Гастроэнтрологические: Метоклопрамид, Ондасетрон, Домперидон, Лоперамид, Ранитидин, Цемитидин.

Онкотерапия: Винкаалкалоиды, Дактиномицин, Метотрексат, Доксорубицин, Паклитаксел, Доцетаксел, Этопозид, Митоксантрон.

Антигрибковые: Кетоконазол, Итраконазол.

Антибактериальные препараты: Грепафлоксацин, Доксициклин, Спирамицин, Энрофлоксацин, Рифампицин, Спарфлоксацин, Эритромицин.

Антигистаминные: Фексосенадин, Эбастин, Дексаметазон, Циклоспорин.

Транквилизаторы/анальгетики: Ацепромазин, Фентанил, Бупренорфин.

Другое: Эстрадиол.

1. Колли (70%)
2. Уиппет (65%)
3. Австралийская и миниатюрная австралийская овчарки (50%)
4. Макнаб (30%)
5. Шелковистый виндхунд (30%)
6. Английская овчарка (15%)
7. Шелти (15%)
8. Немецкая овчарка (10 %)
9. Бобтейл (5%)
10. Бордер-колли (5% и менее)
11. Метисы перечисленных и родственных пород
12. Другие (менее 5 %)