Старение и старческая астения у собак

15 мин

Дата публикации 7 октября 2024 г.

572 просмотра

Сара Умади

DVM, MSc, PhD, Альфорская национальная ветеринарная школа, Париж, Франция

Доктор Умади окончила Альфорскую национальную ветеринарную школу и продолжила изучать этологию и поведение служебных собак. Впоследствии она стала специализироваться на гериатрии собак, получив степень PhD  в Национальном центре научных исследований Франции (CNRS), а затем занялась изучением ветеринарного питания в индустрии производства кормов для животных. В настоящее время она читает курс о питании животных в Альфоре.

Франк Перон

DVM, MSc, PhD, дипломант Европейской коллегии благополучия животных и поведенческой медицины в области научных, правовых и этических принципов благополучия животных, Royal Canin, Эмарг, Франция

Доктор Перон окончил Альфорскую национальную ветеринарную школу и занялся изучением когнитивных процессов у животных. После он стал специализироваться в нейронауках, получив степень PhD в Университете Западный Париж. В 2016 году прошел сертификацию в области благополучия животных. После короткого периода работы  в фармацевтике он перешел в сферу производства кормов для животных и в настоящее время работает в команде научной поддержки Royal Canin.

Мы достигли значительного прогресса в изучении процессов старения у собак. В этой статье авторы рассказывают, как диагностировать старческую астению у животного и что ветеринарные врачи могут сделать в этой ситуации.

Ключевые моменты

Средний возраст домашних питомцев повышается, и вместе с тем растет важность исследований в области гериатрической ветеринарной медицины.

Синдром старческой астении — этап между нормальным и патологическим старением, очень важно диагностировать его как можно раньше.

Недавно были разработаны два простых метода определения старческой астении у собак в клинических условиях.

Терапия старческой астении включает в себя частые осмотры у ветеринарного врача, оценку питания и подбор подходящего рациона, а также создание соответствующих условий содержания.

Содержание

Введение

Старение сейчас популярная тема — в научной среде, в СМИ, среди врачей и ветеринарных специалистов. Значимость животных-компаньонов в современном обществе привела к росту  их популяции и, как следствие, увеличению количества стареющих животных. Например, согласно результатам одного из исследований, во Франции число собак в возрасте 12 лет и старше за два года выросло более чем на один процент, с 14,5% в 2012 году до 15,8% в 2014-м1. Не вызывает сомнений  тот факт, что современная ветеринарная медицина должна соответствовать особым потребностям стареющих животных и располагать специфическими инструментами для работы с такими пациентами.

К счастью, собаки все чаще используются в качестве модели для изучения процессов старения человека, поэтому мы располагаем методами, которые могут быть адаптированы для применения в гериатрической ветеринарной медицине.

Что такое старение?

Старение — естественный многофакторный физиологический процесс, определяемый как «ослабление и угасание функциональных свойств на уровне клеток, тканей и органов. Эта потеря функциональных свойств приводит к нарушению гомеостаза, снижению способности адаптироваться к внутренним  и внешним стрессам, что в свою очередь влечет за собой рост уязвимости к заболеваниям и смертности» (1).

Однако существуют различия между биологическим и хронологическим старением. Первое (его также называют сенесценцией) – процесс, которому подвержены все представители одного вида, но в разной степени (2). Хронологическое старение отражает ход времени (3), это то, что имеется в виду, когда речь идет о возрасте животного. Данная статья посвящена старению собак в биологическом смысле.

Что значит «старая» собака?

Как и в человеческой медицине, сложно прийти к единому мнению при определении гериатрического этапа в медицине ветеринарной. Свою роль играют различные факторы (в том числе порода, размеры взрослой особи), но можно выделить два этапа: «предгериатрический» и «гериатрический» (или «пожилой» — в рекомендациях Американской ассоциации ветеринарных клиник) (4).

Определение предгериатрического этапа гораздо менее четкое, чем гериатрического/пожилого, однако очень важно проводить профилактику именно на первой стадии. В одном из исследований предгериатрический этап определяли на основании массы тела взрослого животного: если средний вес породы превышает 22,7 кг, предгериатрический этап для собаки наступает в возрасте 6-8 лет, тогда как представители пород с меньшей массой тела достигают этой стадии в 7-10 лет (5). Гериатрический/пожилой этап определяется как последние 25% предполагаемой продолжительности жизни для данной породы (4). Таким образом, используя эти данные, можно сказать, что лабрадоры входят в гериатрический этап в 9 лет, а предгериатрическая стадия у них наступает в 6 лет.

Эти определения полностью основаны на хронологическом старении, однако собаки переживают различные изменения, которые могут повлиять на процесс сенесценции. Чем старше животное, тем выше риск развития хронических заболеваний, таких как сердечные патологии, заболевания почек, гормональные нарушения и опухоли (6).

Данные о факторах смертности у собак в предгериатрический и гериатрический период довольно скудны, но ретроспективное исследование с участием служебных собак, входящих в эти возрастные группы, дало несколько подсказок: порода, повышение уровня аланинаминотрансферазы (> 102 МЕ/л) и наличие узлов на коже соотносятся с продолжительностью жизни (7).

Гериатрическая ветеринарная медицина пока остается новым полем для исследования, однако уже удалось выделить ряд ключевых понятий, таких как отличия здорового старения от патологического. Здоровое старение у собак определяется как «отсутствие явных клинических признаков болезней» и «наличие связанных с возрастом изменений, не оказывающих негативного влияния на качество жизни» (4).

Некоторые возрастные изменения считаются «здоровыми», в том числе и поседение морды (Рисунок 1), небольшое истончение шерсти, умеренный ядерный склероз и даже незначительное снижение уровня активности (Таблица 1) (4, 8).

Рисунок 1. Некоторые возрастные изменения во внешности собаки могут считаться естественными, в том числе и поседение морды.

Таблица 1. Признаки «здорового старения» у пожилых и старых собак (по материалам (2)).

Частый признак «нездорового» старения – деменция собак, более известная как когнитивная дисфункция собак (CCD — Canine Cognitive Dysfunction). Этот нейроповеденческий синдром — яркий пример изменений, влияющих на качество жизни животного, которые можно обобщить с помощью аббревиатуры DISH (Disorientation — дезориентация, dysfunction in Interactions – нарушение социального взаимодействия, Sleep – нарушение сна, Housetraining – нарушения чистоплотности).

У таких особей могут наблюдаться изменения уровня активности, проблемы с обучением, нарушения социальных взаимодействий и режима сна, как показано в Таблице 2.

Таблица 2. Явные признаки когнитивной дисфункции собак (по материалам (25)).

Несмотря на недавние исследования в этой области, данная патология пока диагностируется редко (4). Однако в последние десятилетия интерес к животным предгериатрического и гериатрического возраста вырос, и на основе методик, применяемых в человеческой медицине, были разработаны  и адаптированы для собак новые инструменты клинической оценки, такие как понятие старческой астении.

Синдром старческой астении

Это понятие впервые возникло в области гериатрии человека (9). Старческая астения – синдром, ассоциирующийся с возрастом, при котором появляется общая слабость, непреднамеренное снижение веса, трудности в передвижении. Определение появилось в последнем десятилетии, в наши дни считается, что это синдром, связанный с повышенной уязвимостью перед факторами стресса (10). В качестве причины этого состояния называют накопление нарушений в работе различных систем организма, в результате чего физиологические резервы постепенно истощаются (11). Все это значительно отличается от естественного процесса старения. Старческую астению можно определить (12) следующим образом:

• ограниченная способность к поддержанию гомеостаза;
• клиническое состояние биологической подверженности стрессам, вызванной возрастом;
• снижение массы и качества скелетной мускулатуры;
• изменения гормональных и воспалительных процессов.

С практической точки зрения старческая астения связана со смертностью или коморбидностью  (т. е. наличием двух или более заболеваний) (13). Это состояние не зависит от хронологического старения (14) и обратимо, поскольку является переходным этапом между естественным старением  и инвалидностью (10). Однако старческая астения может стать началом порочного круга, к которому приводят различные причины, такие как низкая физическая активность, несбалансированное питание, коморбидность или факторы окружающей среды.

С клинической точки зрения наблюдаются саркопения, слабость или истощение, что приводит  к снижению физической активности. Дальнейшее движение по нисходящей спирали может быть вызвано другими нарушениями, в частности хроническим воспалением или гормональной дисфункцией. Синдром сочетается с метаболическими отклонениями, повышением уровня воспалительных цитокинов (например, IL-6; CRP, TNF-альфа) (14, 15) или нарушениями гормональной регуляции (витамин D, дегидроэпиандростерон). По-прежнему недостаточно данных о патофизиологическом механизме старческой астении, но термин «синдром старческой астении» широко используется для характеристики тех, чьи шансы на неблагоприятный исход высоки.

В гуманной гериатрии существуют два способа диагностики старческой астении, оба подходят  для определения вероятности смертности у пациентов преклонного возраста (16). Первый основан  на фенотипических признаках. Он был разработан для клинического использования, оценка строится  на пяти базовых компонентах (13):

• слабость захвата рукой;
• низкая скорость ходьбы;
• низкий уровень физической активности;
• низкий уровень энергии, жалобы на слабость и утомляемость;
• непреднамеренное снижение веса.

С помощью этого метода пациента можно отнести к одной из категорий: без астении (нет отклонений  ни по одному из параметров), предастенической (отклонения по одному или двум параметрам)  или астенической (отклонения по трем и более параметрам). Однако эта модель не принимает в расчет такие факторы, как когнитивные функции, психологическое состояние или социальные условия (17).  Все эти параметры учитывает второй широко распространенный метод. В его рамках старческая астения рассматривается как совокупность нарушений, куда входят когнитивные расстройства, депрессивный синдром, различные заболевания и недостаточность питания.

С помощью системы оценки вычисляется индекс старческой астении, который позволяет получить комплексное представление о состоянии конкретного человека, хотя не делает различий между старческой астенией и коморбидностью (18).

Диагностика нездорового старения у собак

Оба метода недавно были адаптированы для собак, каждый из них определяет старческую астению как фактор смертности пожилых животных независимо от их хронологического возраста.

Фенотип старческой астении

Он был разработан на основе исследований с участием собак-компаньонов (в основном ретриверов), в процессе использовалась гериатрическая таблица оценки (Таблица 3) (19). Каждое животное, у которого отмечается два и более совпадений из пяти, считается имеющим старческую астению.. По данным исследования, у таких собак было больше шансов умереть даже в тех случаях, когда в расчет принимался возраст.

Таблица 3. Гериатрическая таблица оценки для определения фенотипа старческой астении у собак (19).

Индекс старческой астении

Этот метод был адаптирован для собак недавно и испытан на большей группе особей (возраст более двух лет, различные породы) (20). В его рамках рассматриваются 33 потенциальных нарушения здоровья, как показано в Таблице 4, каждый параметр оценивается в баллах, общая сумма (в диапазоне от 0 до 1) определяет состояние собаки, старческая астения диагностируется при значении 0,25 и выше. Исследователи пришли к выводу, что животным из этой категории необходимо чаще посещать ветеринарную клинику для осмотра.

Эти инструменты оценки не требуют финансовых затрат и позволяют упростить стандартную процедуру осмотра астеничных животных и тех, кто находится в зоне риска. Однако они не рассматривают когнитивные аспекты старения, и если один из вышеописанных методов используется для диагностики старческой астении у собак, то на каждой гериатрической консультации также должна проводиться оценка когнитивных способностей животного.

Таблица 4. Факторы определения индекса старческой астении (по материалам (19)).

Диагностика когнитивной дисфункции

Диагностика когнитивной дисфункции у собак должна проводиться только после исключения медицинских причин (эпилепсия, гипотиреоз, боли в суставах), поскольку эти заболевания имеют схожие клинические проявления. Для оценки состояния животных используются различные анкеты, одна из самых распространенных — шкала когнитивной дисфункции собак (CCDR, Canine Cognitive Dysfunction Rating scale), приведенная в Таблице 5 (21).

Эта методика рассматривает 13 факторов, относящихся к поведенческим нарушениям, в зависимости от проявления каждого типа поведения параметрам присваиваются оценки в баллах. Максимальный показатель равен 80, но любая собака, которая получает более 50 баллов, вероятнее всего, страдает от когнитивной дисфункции. Также на таких консультациях рекомендуется проводить оценку боли, вызванной остеоартрозом. В клинических условиях это можно сделать с помощью аттестованного опросника, например Canine Brief Pain Inventory2.

Таблица 5. Шкала диагностики когнитивной дисфункции у собак (20).

Гериатрическая поддержка в условиях ветеринарной клиники

Следует проводить диагностику старческой астении и когнитивной дисфункции собак (CCD) при первых проявлениях. Это позволит более детально обследовать пациента и проконтролировать возможное прогрессирование заболевания. Поэтому ветеринарным клиникам рекомендуется принять ряд проактивных мер, чтобы обеспечить качественное обслуживание пожилых пациентов (Таблица 6).

Таблица 6. Критерии оценки для обследования предгериатрических и гериатрических пациентов, возможные методики анализа.

Частые ветеринарные осмотры

Собакам, относящимся к предгериатрической категории, рекомендуется проходить ветосмотр один раз в год (22), тогда как животные гериатрического возраста должны посещать ветеринарного специалиста как минимум каждые полгода, а пациенты со старческой астенией — каждые 3 месяца (4). Это значит, что нужно провести тест на старческую астению, проверить когнитивные функции (с помощью CCDR) и сделать лабораторное обследование. Минимальный биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, общий кальций, общий белок, альбумин, холестерин, билирубин, аланинаминотрансфераза и щелочная фосфатаза) у гериатрических пациентов без симптомов следует делать каждые полгода (4, 22) или чаще, если необходимо.

Также по возможности нужно проводить исследования мочи, сдавать общий анализ крови и определять уровень сахара в крови. Анкета об окружении и привычках собаки (владелец может заполнить ее в приемной) также позволит ветеринарному врачу дать рекомендации.

Анализ питания и рекомендации

Анализ питания — обязательная часть всех гериатрических консультаций. Масса тела, балльная оценка мышечной массы MCS (Muscle Condition Score), балльная оценка упитанности (БОУ) (обе методики разработаны WSAVA) должны замеряться с самого рождения животного, чтобы построить кривую изменения веса для каждого пациента. Это необходимо для распознавания наступления саркопении, поскольку в ряде случаев диагностика может быть затруднена из-за роста жировой прослойки.

Оценка мышечной массы включает в себя прощупывание поясничных позвонков, височных костей, лопаток и тазовых костей (4). Лишний вес или снижение массы тела необходимо обязательно указывать в истории болезни пациента.

Важность представляют также питательная и энергетическая ценность ежедневного рациона. В идеале следует выяснить все детали питания собаки и оценить его с помощью калькулятора рациона, хотя анализ с использованием специализированного программного обеспечения позволяет получить более точный результат.

Собаки предгериатрического и гериатрического возраста обладают особыми пищевыми потребностями, поэтому им всегда назначают специализированный рацион (23): фактически саркопения и недостаточность питания — краеугольные камни старческой астении. Из-за возраста и ускорения белкового обмена (при условии отсутствия хронической болезни почек (ХБП) и других патологий) потребности собаки в белке могут возрасти. Необходимо подобрать белки оптимального качества (можно использовать промышленные корма или домашние рационы, составленные по рекомендациям диетолога), также могут быть полезны гидролизаты белков.

Согласно одному исследованию, у здоровых пожилых собак 25% потребляемых калорий должны составлять высококачественные белки (24), это количество может увеличиваться при наличии саркопении (если нет противопоказаний, таких как ХБП). Следует отметить, что предгериатрическим и гериатрическим животным не рекомендованы BARF-рационы.

При необходимости следует снизить уровень содержания фосфора в корме (нужно стремиться к 0,3-0,7% СВ) пожилых собак, при болях в суставах рекомендованы продукты, содержащие омега-3-жирные кислоты, в частности EPA (эйкозапентаеновая кислота) и DHA (докозагексаеновая кислота). 2,5 г/1000 ккал омега-3 из морепродуктов рекомендуется при остеоартрозе (24), и, как показывает практика, необходимо как минимум 2 г/1000 ккал омега-3 из морепродуктов.

Эти полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) обладают противовоспалительным эффектом, что очень важно, поскольку старческая астения связана с воспалительными процессами. Однако исследования, касающиеся питания и старческой астении у собак, не проводились, большинство рекомендаций сделаны на основе данных человеческой медицины (25). Также важно обеспечить требуемое количество витаминов и минеральных веществ в корме.

Если животному дают домашний рацион, необходимо использовать дополнительные источники полезных веществ.

Когнитивная дисфункция — один из аспектов старческой астении, его также нужно учитывать при подборе питания. Собакам с CCD рекомендованы антиоксиданты (при необходимости ими нужно дополнить рацион) в сочетании с обогащением окружающей среды (описано ниже) (23, 26). Недавно было установлено, что среднецепочечные триглицериды могут служить альтернативным источником энергии в рационе собак с когнитивной дисфункцией (26). Также животным с клиническими проявлениями CCD могут быть полезны некоторые препараты. Это селегилин (0,5-1 мг/кг перорально каждые 24 часа по утрам) и пропентофиллин (2,5-5 мг/кг перорально каждые 12 часов) (26). Следует помнить, что, прежде чем назначать эти препараты, ветеринарный врач должен учесть возможные риски, например наличие сопутствующих заболеваний.

Адаптация окружения и когнитивная стимуляция

Большое значение для собак со старческой астенией имеют окружение и качество жизни, которые обеспечивает владелец. Нужно поощрять активность, в большинстве случаев рекомендуются прогулки разной длительности (в зависимости от состояния животного) (Рисунок 2). При необходимости можно подобрать физические упражнения (например, короткие прогулки в щадящем темпе, плавание), это позволит сохранить мышечную массу.

Осуществить сенсорную стимуляцию и когнитивную мотивацию можно посредством стимуляции сенсорных и тактильных рецепторов (Рисунок 3), игрушек-кормушек (например, кормушек-головоломок) и позитивных взаимодействий (игра с владельцем или общение с другими собаками) в сочетании с постоянным обучением. Также может помочь исследование новых мест для прогулки.

Приносит пользу организация нескольких зон для сна, хотя следует избегать частой смены мест кормления и отдыха. В то же время исключительно важно создать привычное и безопасное окружение; для этого необходимо установить режим кормления и прогулок и избегать шумов, которые могут вызвать стресс (26). Качество жизни собаки следует регулярно обсуждать с владельцем. Такие инструменты, как шкала HHHHHMM (см. таблицу ниже) или программные продукты (опросник VetMetrica или приложение Grey Muzzle), помогут оценить состояние животного и то, насколько его затронуло старение, а также позволят принять ряд решений на финальной стадии жизни.

Авторы благодарят доктора Дельфину Монио, доктора Шарлотту Дево и профессора Лоика Декильбе за их ценные замечания в процессе подготовки данной статьи.

Рисунок 1. Упражнения полезны всем собакам, в том числе и со старческой астенией. Однако прогулки должны быть непродолжительными, нужно идти в щадящем темпе по ровной поверхности.

Рисунок 3. Кормушки-головоломки и разнообразные игрушки могут стимулировать когнитивные функции у пожилых собак.

ШКАЛА НННННММ.

Используется шкала от 0 до 10. (0 = неприемлимо, 10 = великолепно), оценивается качество жизни пациентов

Заключение

В настоящее время возрастает интерес к гериатрической медицине собак в целом и синдрому старческой астении в частности, а также к простым методам его диагностики и оценки. Это дает практикующим специалистам возможность изучить биологическое старение животных и выйти  за границы хронологического старения. Возможность своевременно назначить соответствующий уход  и лечение пожилым собакам посредством специализированных консультаций способствует повышению лояльности владельцев и обеспечит здоровое старение животных. Все еще остаются вопросы, которые требуют ответов, такие как влияние микробиома на старческую астению собак. Будущие долгосрочные исследования обеспечат ветеринарное сообщество новыми данными и помогут собакам достичь здорового старения.

Литература

1.
25% приемов, начавшихся с конфликта и закончившихся в позитивном ключе (1)
2.
www.vet.upenn.edu/docs/default-source/VCIC/canine-bpi-user's-guide-2017-07
3.
http://www.vet.upenn.edu/docs/default-source/VCIC/canine-bpi-user's-guide-2017-07
4.
https://www.fourleg.com/media/Helsinki%20Chronic%20Pain%20Index.pdf
5.
Fedarko NS. The biology of aging and frailty. Clin Geriatr Med 2011;27(1):27-37.
6.
van Leeuwen IMM, Vera J, Wolkenhauer O. Dynamic energy budget approaches for modelling organismal ageing. Philos Trans R Soc B Biol Sci 2010;365:3443-3454.
7.
Carnes BA, Olshansky SJ. Evolutionary perspectives on human senescence. Popul Dev Rev 1993;19(4):793-806.
8.
Senior Care Guidelines Task Force, AAHA, Epstein M, Kuehn NF, et al. AAHA senior care guidelines for dogs and cats. J Am Anim Hosp Assoc 2005;41(2):81-91.
9.
Bellows J, Colitz CMH, Daristotle L, et al. Defining healthy aging in older dogs and differentiating healthy aging from disease. J Am Vet Med Assoc 2015;246(1):77-89.
10.
Kim E, Choe C, Yoo JG, et al. Major medical causes by breed and life stage for dogs presented at veterinary clinics in the Republic of Korea: a survey of electronic medical records. Peer J 2018;3:6.
11.
Hoummady S, Hua J, Muller C, et al. Investigation of risk factors for mortality in aged guide dogs: A retrospective cohort study. Prev Vet Med 2016;132:125-129.
12.
Pati S, Panda SK, Acharya AP, et al. Evaluation of geriatric changes in dogs. Vet World 2015;8(3):273-278.
13.
Wleklik M, Uchmanowicz I, Jankowska EA, et al. Multidimensional approach to frailty. Front Psychol 2020;11:564.
14.
Morley JE, Vellas B, van Kan GA, et al. Frailty consensus: a call to action. J Am Med Dir Assoc 2013;14:392-397.
15.
Clegg A, Young J, Iliffe S, et al. Frailty in elderly people. Lancet Lond Engl 2013;381:752-762.
16.
Mohler MJ, Fain MJ, Wertheimer AM, et al. The frailty syndrome: clinical measurements and basic underpinnings in humans and animals. Exp Gerontol 2014;54:6-13.
17.
Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol Biol Sci Med Sci 2001;56:M146-156.
18.
Dent E, Kowal P, Hoogendijk EO. Frailty measurement in research and clinical practice: A review. Eur J Intern Med 2016;31:3-10.
19.
Collerton J, Martin-Ruiz C, Davies K, et al. Frailty and the role of inflammation, immunosenescence and cellular ageing in the very old: Cross-sectional findings from the Newcastle 85+ Study. Mech Ageing Dev 2012;133:456-466.
20.
Ritt M, Schwarz C, Kronawitter V, et al. Analysis of Rockwood et al’s Clinical Frailty Scale and Fried et al’s frailty phenotype as predictors of mortality and other clinical outcomes in older patients who were admitted to a geriatric ward. J Nutr Health Aging 2015;19:1043-1048.
21.
Gobbens RJJ, van Assen MALM, Luijkx KG, et al. Determinants of frailty. J Am Med Dir Assoc 2010;11:356-364.
22.
Rockwood K, Mitnitski A. Frailty in relation to the accumulation of deficits. J Gerontol Series A 2007;62:722-727.
23.
Hua J, Hoummady S, Muller C, et al. Assessment of frailty in aged dogs. Am J Vet Res 2016;77:1357-1365.
24.
Banzato T, Franzo G, Di Maggio R, et al. A Frailty Index based on clinical data to quantify mortality risk in dogs. Sci Rep 2019;9:1-9.
25.
Salvin HE, McGreevy PD, Sachdev PS, et al. The canine cognitive dysfunction rating scale (CCDR): A data-driven and ecologically relevant assessment tool. Vet J 2011;188:331-336.
26.
Muller C, Pouchelon JL, Autefage A, et al. Recommandations pratiques cliniques en gériatrie vétérinaire. Les éditions du point vétérinaire 2004;1-286.
27.
Larsen JA, Farcas A. Nutrition of aging dogs. Vet Clin Small Anim Pract 2014;44:741-759.
28.
Laflamme DP. Nutritional care for aging cats and dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2012;42:769-791.
29.
Cruz-Jentoft AJ, Woo J. Nutritional interventions to prevent and treat frailty. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2019;22:191-195.
30.
Landsberg GM, Nichol J, Araujo JA. Cognitive dysfunction syndrome: a disease of canine and feline brain aging. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2012;42:749-768.