Обзор данных по нежелательным пищевым реакциям у собак

Введение

Термин «нежелательная пищевая реакция» (НПР) относится к любой патологической клинической реакции, возникающей в результате приема пищи или пищевых добавок; по происхождению НПР подразделяют на токсическую и нетоксическую (1, 2). Первый тип реакции вызывают естественные компоненты пищи или вещества, образующиеся при ее приготовлении либо вследствие ее контаминации; она может развиться у любого индивида, и степень выраженности зависит от количества аллергена. Нетоксические нежелательные пищевые реакции, напротив, зависят от чувствительности конкретного индивида; выделяют пищевую непереносимость (т. е. не иммуноопосредованная реакция) и пищевую аллергию (т. е. иммуноопосредованная реакция) (Рисунок 1).

Рисунок 1. Классификация нежелательных пищевых реакций.

Пищевая непереносимость, на которую (по крайней мере, у человека) приходится большинство случаев НПР, включает ферментативные реакции и реакции, обусловленные фармакологическими свойствами пищи (1, 3). Пищевая аллергия — патологическая иммунологическая реакция на пищу, специфическая  и воспроизводимая (4). У человека эти реакции могут быть IgE-опосредованными, не-IgE-опосредованными или смешанными.

IgE-опосредованные реакции наиболее изучены (и лучше всего описаны в литературе). К ним относят крапивницу и ангионевротический отек, риноконъюнктивит, отек гортани, дисфонию, оральный аллергический синдром, желудочно-кишечные проявления, системную анафилаксию, анафилаксию  при физической нагрузке (5). В группу не-IgE-опосредованных заболеваний входят герпетиформный дерматит, синдром энтероколита, колит, проктит, гастроэзофагеальный рефлюкс, целиакия, легочный гемосидероз. Категория смешанной гиперчувствительности включает атопический дерматит, эозинофильные заболевания пищевода и желудочно-кишечного тракта, а также астму. У собак провести такую дифференциацию более сложно — как из-за недостаточного количества исследований патогенетических механизмов НПР, так и вследствие меньшей, чем у человека, гетерогенности клинических проявлений и нередкого наложения клинических проявлений друг на друга. Кроме того,  не существует точного теста для их диагностики и дифференциации, поэтому для обозначения этой группы аллергий у собак используют более общий термин «нежелательные пищевые реакции».

Заболеваемость, распространенность  и предрасположенность

У собак НПР — третья по распространенности кожная аллергическая реакция (после гиперчувствительности, вызванной укусами блох, (FBH) и атопического дерматита собак (CAD)).  По оценкам, на изменения рациона при проведении элиминационной диеты реагируют примерно 25-30% собак, что подтверждает наличие у них нежелательной пищевой реакции. В недавнем систематическом обзоре было показано, что распространенность НПР варьируется в зависимости  от типа диагноза: 1-2% при любом диагнозе; 0-24% при поражениях кожи; 9-40% при зуде; 8-62%  при любых кожных аллергических заболеваниях; 9-50% у собак с поражением кожи, предполагающим атопический дерматит (6). Однако диагноз «нежелательная кожная пищевая реакция» подтверждают только в том случае, если клинические проявления возобновляются после проведения провокационной пробы с кормом, вызвавшим эту реакцию. Провокационные пробы проводились не во всех исследованиях, поэтому диагностика НПР могла быть чрезмерной: клинические улучшения  при переводе на элиминационную диету у многих животных могли быть вызваны новым более качественным кормом или сопутствующими лечебными мероприятиями (например, противопаразитарными обработками, антимикробным лечением или применением шампуней).

Патология и возможные триггеры

Патогенетические механизмы НПР до конца не изучены. Желудочно-кишечный тракт постоянно подвергается воздействию чужеродных антигенов из компонентов пищи, микробиоты или патогенных микроорганизмов, и если некоторые из этих антигенов безвредны, то другие опасны и должны быть удалены. При нарушении барьерной функции слизистых развивается местное воспаление и усиливается взаимодействие антигена, находящегося в просвете органа, с иммунной системой слизистой.

У здорового животного лимфоциты активируются только в том случае, если в контакт с иммунной системой вступает потенциально опасный аллерген. И наоборот, при захвате внешнего, но неопасного аллергена (например, пищевого) включаются различные механизмы, вызывающие толерантность. Механизм подавления активации лимфоцитов называется пероральной толерантностью, и в настоящее время выявлены несколько путей его развития, причем одним из основных факторов является доза вводимого антигена. Низкие дозы способствуют индукции регуляторных Т-клеток (Tregs), а более высокие – индукции реакции анергии или делеции, хотя эти процессы не исключительные и могут перекрываться.

В популяции эти механизмы высокоэффективны, но в отдельных случаях индукция пероральной толерантности оказывается недостаточной или нарушается уже сформированная пероральная толерантность, из-за чего может развиваться сенсибилизация к пище (7). Причина развития этих патологических реакций пока изучена не полностью, но ясно, что она многофакторная: в этот процесс вовлечены как факторы со стороны субъекта, так и факторы, связанные с пищей (8).

Распространенность в популяции

В недавнем исследовании были проанализированы данные о клинических проявлениях пищевой аллергии у 825 собак. Возраст начала заболевания составил от нескольких месяцев до 13 лет, в среднем 2,9 года (9). У 22% собак начальные клинические проявления развились в первые 6 месяцев, а у 38% — в возрасте менее года. Из пород чаще отмечались немецкая овчарка (13%), вест-хайленд-уайт-терьер (11%), лабрадор и золотистый ретривер (19%), вместе составившие более 40% всех случаев. Лабрадоры и вест-хайленд-уайт-терьеры, учитывая их меньшую распространенность в нормальной популяции, признаны более предрасположенными к заболеванию. Определенной тенденции половой предрасположенности нет, и данные в разных исследованиях сильно варьируют, с медианным соотношением сук к кобелям, равным 0,9.

Клинические проявления

Нежелательные пищевые реакции бывает сложно диагностировать из-за отсутствия патогномоничных признаков. Наиболее распространенным, а часто и первым клиническим признаком оказывается несезонный зуд. Зуд в основном локализуется в брюшной области, в частности в подмышечных впадинах, паху и на лапах (на пальмарных и/или плантарных поверхностях и в дорсальных межпаховых областях).

Также часто отмечается зуд в области ушей. В недавнем критическом обзоре дерматологических проявлений НПР у собак было показано, что примерно у 50% пораженных собак наблюдается генерализованный зуд (Рисунок 2), а раздражение в анальной области, хотя и возможно, но встречается редко (4-25%) (10). Хотя зуд часто возникает в типичных областях, он не патогномоничен, так как в тех же областях проявляются симптомы многих других кожных заболеваний, особенно других форм гиперчувствительности, таких как непищевой атопический дерматит и FBH.

Рисунок 2. Собака с генерализованным зудом и вторичными поражениями кожи, вызванными самоповреждением.

Часто нежелательная пищевая реакция проявляется эритемой и папулами, распределенными в областях зуда (Рисунок 3); другие кожные признаки могут включать самотравмирование в виде расцарапывания или самовылизывания, коричневатое изменение цвета шерсти на лапах (Рисунок 4), гипотрихоз, алопецию, экскориации, корочки.

Рисунок 3. Вентральная эритема и папулы у собаки с НПР.

Рисунок 4. Признаком НПР может быть коричневатое изменение цвета шерсти на лапах, вызванное высохшей слюной.

Со временем травмы кожи вызывают гиперпигментацию и лихенификацию и могут привести к вторичным инфекциям кожи (Рисунки 5 и 6).

Рисунок 5. Хронические поражения легкой и средней степени тяжести (эритема и гиперпигментация) у собаки с НПР.

Рисунок 6. Хронические тяжелые поражения (гиперпигментация, лихенификация и алопеция) у собаки с НПР.

В отсутствие своевременного лечения вызванное бактериями и/или дрожжами воспаление закрепляется (Рисунок 7), усугубляя состояние собаки и создавая порочный круг, в котором зуд приводит к усилению расчесывания и ухудшению самотравмирования.

В 13-100% случаев НПР может напоминать CAD (т. е. проявляться воспалением и зудом кожи с характерными клиническими признаками), но может (в 11- 70% случаев) также проявляться рецидивирующей поверхностной пиодермией.

Рисунок 7. Вторичная бактериальная инфекция у собаки с НПР.

Часто встречается наружный отит (3-69%), который нередко сопровождается зудом (80%), но может быть и единственным симптомом (11, 12) (Рисунок 8).

Также возможны пиотравматический дерматит (1-9%) или — реже — малассезионный дерматит, крапивница, перианальные свищи. В редких случаях на фоне НПР развивались ангионевротический отек, уртикарный васкулит, нейтрофильный лейкоцитокластический васкулит, оральный аллергический синдром, мультиформная эритема и межпальцевый фурункулез.

Рисунок 8. Церуминозный наружный отит.

В дополнение к дерматологическим признакам, НПР может также вызывать желудочно-кишечные симптомы, такие как хроническая диарея и/или рвота, мягкая консистенция стула или повышение частоты дефекации. Сообщалось также о боли и урчании в животе, метеоризме. Сопутствующие желудочно-кишечные и дерматологические признаки наблюдаются у 6-44% больных собак,  но не считаются патогномоничными. Сообщалось и о других, значительно более редких энтеропатиях, связанных с НПР, которые характеризуются хронической перемежающейся или постоянной диареей  с заметной реакцией на элиминационные диеты.

Наконец, НПР может сопровождаться конъюнктивитом и (редко) респираторными заболеваниями, включая бронхит, ринит и хроническую обструктивную болезнь легких, и даже судорогами.

Диагностические данные

НПР диагностируют по данным анамнеза, клиническим проявлениям, путем исключения других зудящих заболеваний и при помощи пробной диеты (Рисунок 9). Поскольку симптомы заболевания разнообразны и непатогномоничны, необходимо принимать во внимание другие дифференциальные диагнозы (паразитарные, инфекционные и аллергические). Эктопаразитарные инвазии (например, Sarcoptes mange) и FBH можно исключить с помощью кожных тестов и противопаразитарной обработки. Вторичные бактериальные и дрожжевые инфекции следует сначала подтвердить цитологически, а затем провести соответствующее лечение. Если после исключения этих причин симптомы все еще сохраняются, вероятна аллергическая этиология.

Однако необходимо дифференцировать НПР от CAD, так как клинические признаки этих заболеваний могут быть идентичными, а лабораторных тестов, позволяющих достоверно их различать, не существует. Диагноз НПР обычно устанавливают после проведения элиминационной диеты. Она предполагает перевод собаки либо на корм с незнакомым иммунной системе белком, либо на корм на основе гидролизованного белка. Следует отметить, что степень гидролиза белка в промышленных диетах может различаться, и врачу необходимо выбирать диету с осторожностью (13).

Некоторые авторы рекомендуют использовать не промышленные «гипоаллергенные» диеты, а домашние рационы, поскольку это снижает риск получения с кормом нежелательных компонентов, однако такие рационы могут быть несбалансированными, требуют много времени для приготовления и дорого стоят, особенно для собак крупных пород. В промышленных гипоаллергенных диетах используют высокогидролизованный источник белка; хотя они могут содержать источники белка, обычно употребляемые собакой (например, курицу), эффективный метод обработки позволяет удалить аллергенные эпитопы, поэтому иммунная система не распознает вызывающий заболевание аллерген.

Рисунок 9. Схема дифференциальной диагностики НПР.

Восьминедельная пробная элиминационная диета позволяет диагностировать НПР в 90% случаев (14), хотя в недавнем исследовании было показано, что, если зуд и воспаление удается купировать глюкокортикоидами в течение первых двух недель, пробную диету можно завершить быстрее;  если у собаки после отмены глюкокортикоидов симптомы не рецидивируют, провокационную пробу можно провести раньше, что сокращает общую продолжительность диагностического обследования (15). После достижения ответа на пробную диету собаке назначают прежний рацион или его отдельные компоненты (не менее 7-14 дней для каждого компонента корма), чтобы оценить возможное рецидивирование клинических проявлений. Обратите внимание, что у отдельных животных возможна аллергия на несколько белков, причем 40% собак реагируют на два ингредиента, а 20% — на три  и более (16). Точный диагноз НПР устанавливают только собакам, состояние которых на фоне элиминационной диеты улучшается, а затем при повторном воздействии аллергена(ов) проявления обостряются.

Контроль и лечение

Лекарства от НПР не существует, и единственным способом предотвращения рецидивов остается строгое избегание пищевых аллергенов. Однако нередко аллерген попадает в организм случайно, и, хотя рецидивы не опасны для жизни, они неприятны и могут снижать качество жизни как собак, так и их владельцев, поэтому может потребоваться краткосрочное вмешательство. Назначают глюкокортикоиды: местно при локализованных поражениях или системно при генерализованных поражениях или зуде.

Автор предпочитает оклацитиниб (0,4-0,6 мг/кг каждые 12 часов внутрь до купирования рецидива, затем отмена) либо преднизон или метилпреднизолон (0,5-1,0 мг/кг/сут внутрь один или два раза в день) (17-19), с постепенным снижением дозы до отмены после достижения ремиссии. Последний вариант,  как правило, приводит к улучшению быстрее, чем циклоспорин.

Если не удается выявить причинные аллергены или случайное воздействие аллергена происходит слишком часто, следует рекомендовать долгосрочную и более безопасную терапию. Обычно назначают оклацитиниб или циклоспорин внутрь, поскольку глюкокортикоидов в этом случае следует  по возможности избегать. Оклацитиниб назначают в той же дозировке, что и при обострениях, дважды  в день в течение 14 дней, а затем один раз в день. Циклоспорин назначают по 5 мг/кг каждые 24 часа  до облегчения клинических проявлений, а затем снижают дозу до поддерживающей ремиссию. Недавно появилась альтернатива — локиветмаб, канинизированное (адаптированное для собак) моноклональное антитело (mAb) против IL-31 (20). Его вводят однократно в инъекции один раз в месяц; показано,  что это приводит к быстрому уменьшению клинических проявлений: зуд уменьшается в течение одного дня после введения, а поражения — в течение 7 дней (21).

Пероральный прием незаменимых жирных кислот (НЖК) при лечении обострений малоэффективен  из-за длительности времени развития возможного положительного эффекта, хотя при длительном применении они позволяют снизить дозировку глюкокортикоидов. Другие препараты (например, мазитиниб, рекомбинантный интерферон-гамма собак), по-видимому, мало- или вообще не эффективны, но в любом случае их применение в данной ситуации, как правило, находится вне зарегистрированных показаний (22). Применение пентоксифиллина в высоких дозах внутрь, метотрексата в низких дозах внутрь еженедельно, а также вспомогательных препаратов, включая витамин Е и антигистаминные препараты, подробно не изучено, и требуется дальнейшее подтверждение их эффективности.

При возникновении обострений также важно осматривать кожу и уши на наличие бактериальных  и дрожжевых инфекций. Если они обнаружены, назначают противомикробные шампуни и спреи местного действия или, при необходимости, соответствующие местные и/или системные антибиотики  в соответствии с национальными рекомендациями по противомикробному лечению (18, 23-24).

Наконец, недавно в качестве метода лечения НПР у собак была изучена сублингвальная иммунотерапия; по крайней мере в одном исследовании была показана возможность с ее помощью безопасно индуцировать клиническую десенсибилизацию (25), поэтому в будущем этот метод лечения может способствовать развитию толерантности, предотвращая случайный контакт собаки со специфичными аллергенами в корме.

Заключение

У собак часто развиваются нежелательные пищевые реакции (НПР); и хотя их клинические проявления могут быть типичными и развиваться в типичных участках тела, они, к сожалению, не патогномоничны, таким же образом могут проявляться и другие заболевания. Более того, болеющие собаки могут также страдать атопическим дерматитом, не связанным с пищей и повышенной чувствительностью к укусам блох, а НПР может вызывать и другие нарушения, которые могут как сопровождаться поражениями кожи, так и нет. Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинических признаков, исключения других дифференциальных диагнозов и проведения пробной элиминационной диеты. Строгое избегание пищевых аллергенов оказывает лечебное действие (хотя случайное воздействие может вызвать рецидив клинических признаков, который потребует симптоматического лечения), но, в случаях когда вызывающие обострение аллергены идентифицировать не удается, для предотвращения рецидива необходимы длительное медикаментозное лечение и соблюдение диеты.

Литература

1.
Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K, et al. Adverse reactions to food. European Academy of Allergology and Clinical Immunology Subcommittee. Allergy 1995;50:623-635.
2.
Cortinovis C, Caloni F. Household food items toxic to dogs and cats. Front Vet Sci 2016;22:3-26.
3.
Hillier A, Griffin CA. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (X): is there a relationship between canine atopic dermatitis and cutaneous adverse food reactions? Vet Immunol Immunopathol 2001;81:227-231.
4.
Boyce JA, Assa'ad A, Burks W, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States. J Allergy Clin Immunol 2010;26:S1-58.
5.
Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2010;117:S116-S125.
6.
Olivry T, Mueller RS. Critically appraised topic on adverse food reactions of companion animals (3): prevalence of cutaneous food reactions in dogs and cats. BMC Vet Res 2017;13:51.
7.
Egawa G, Kabashima K. Barrier dysfunction in the skin allergy. Allergol Int 2018;67:3-11.
8.
Pabst O, Mowat AM. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol 2012;5(3);232-239.
9.
Mueller RS, Olivry T. Critically appraised topic on adverse food reactions of companion animals (4): can we diagnose adverse food reactions in dogs and cats with in vivo or in vitro tests? BMC Vet Res 2017;13:275.
10.
Olivry T, Mueller RS. Critically appraised topic on adverse food reactions of companion animals (7): signalment and cutaneous manifestations of dogs and cats with adverse food reactions. BMC Vet Res 2019;15:140.
11.
Chesney CJ. Food sensitivity in the dog: a quantitative study. J Small Anim Pract 2002;43:203-207.
12.
Harvey RG. Food allergy and dietary intolerance in dogs: a report of 25 cases. J Small Anim Pract 1993;34:175-179.
13.
Bizikova P, Olivry T. A randomized, double-blinded crossover trial testing the benefit of two hydrolysed poultry-based commercial diets for dogs with spontaneous pruritic chicken allergy. Vet Dermatol 2016;27(4):289-e70.
14.
Olivry T, Mueller RS, Prélaud P. Critically appraised topic on adverse food reactions of companion animals (1): duration of elimination diets. BMC Vet Res 2015;11:225.
15.
Favrot C, Bizikova P, Fischer N, et al. The usefulness of short-course prednisolone during the initial phase of an elimination diet trial in dogs with food-induced atopic dermatitis. Vet Dermatol 2019;30:498-e149.
16.
Mueller RS, Olivry T, Prélaud P. Critically appraised topic on adverse food reactions of companion animals (2): common food allergen sources in dogs and cats, BMC Vet Res 2016;12:9.
17.
Gadeyne C, Little P, King VL, et al. Efficacy of oclacitinib (Apoquel®) compared with prednisolone for the control of pruritus and clinical signs associated with allergic dermatitis in client-owned dogs in Australia. Vet Dermatol 2014;25:512-518.
18.
Olivry T, DeBoer DJ, Favrot C, et al. Treatment of canine atopic dermatitis: clinical practice guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet Dermatol 2010;21:233-248.
19.
Olivry T, Foster AP, Mueller RS, et al. Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controlled trials. Vet Dermatol 2010;21:4-22.
20.
Gonzales AJ, Humphrey WR, Messamore JE, et al. Interleukin-31: its role in canine pruritus and naturally occurring canine atopic dermatitis. Vet Dermatol 2013;24:48-53.
21.
Michels GM, Ramsey DS, Walsh KF, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled, dose determination trial of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized, anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016;27:478-e129.
22.
Olivry T, Bizikova P. A systematic review of randomized controlled trials for prevention or treatment of atopic dermatitis in dogs: 2008-2011 update. Vet Dermatol 2013;24:97-e26.
23.
Beco L, Guaguere E, Lorente Mendez C, et al. Suggested guidelines for using systemic antimicrobials in bacterial skin infections: part 2 – antimicrobial choice, treatment regimens and compliance. Vet Rec 2013;172:156-160.
24.
Hillier A, Lloyd DH, Weese JS, et al. Guidelines for the diagnosis and antimicrobial therapy of canine superficial bacterial folliculitis (Antimicrobial Guidelines Working Group of the International Society for Companion Animal Infectious Diseases). Vet Dermatol 2014;25:163-175.
25.
Maina E, Cox E. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the efficacy, quality of life and safety of food allergen-specific sublingual immunotherapy in client-owned dogs with adverse food reactions: a small pilot study. Vet Dermatol 2016;27:361-e91