Системное медикаментозное лечение при герпетическом язвенном кератите кошек

Аннотация

Инфекция, вызванная вирусом герпеса кошек 1-го типа (FHV-1), также называемая ринотрахеитом кошек (FRV), вызывается вирусом подсемейства Alphaherpesvirinae, поражающим всех представителей семейства кошачьих, и все изоляты относятся к одному серотипу. Вирус широко распространен среди домашних кошек, особенно в колониях и питомниках.

Кошки заражаются после прямого и косвенного контакта с больными животными и носителями; инфекция передается через рото-назальный и конъюнктивальный пути. Кошки, перенесшие заболевание, вероятно, остаются персистентными носителями c состоянием, характеризующимся латентной инфекцией и периодами выделения вируса.

Вторичные бактериальные инфекции являются распространенными осложнениями, особенно вызванные Chlamydophila felis. Герпесвирусная инфекция кошек 1 типа является одним из самых частых патогенов, который вызывает у кошек различные поражения глаз, такие как конъюнктивиты, кератиты, симблефарон.

Данная инфекция может играть роль в патогенезе секвестрации роговицы и эозинофильного кератита кошек. Системное медикаментозное лечение при герпетическом язвенном кератите кошек должно быть комплексным с акцентом на системную противовирусную терапию с препаратом выбора фамцикловиром.

Введение

Инфекция, вызванная вирусом герпеса кошек 1-го типа (FHV-1), также называемая ринотрахеитом кошек (FRV), вызывается вирусом подсемейства Alphaherpesvirinae, поражающим всех представителей семейства кошачьих, и все изоляты относятся к одному серотипу.

Вирус широко распространен среди домашних кошек, особенно в колониях и питомниках. Кошки заражаются после прямого и косвенного контакта с больными животными и носителями; инфекция передается через рото-назальный и конъюнктивальный пути.

Кошки, перенесшие заболевание, вероятно, остаются персистентными носителями c состоянием, характеризующимся латентной инфекцией и периодами выделения вируса. Вторичные бактериальные инфекции являются распространенными осложнениями, особенно вызванные Chlamydophila felis.

Герпесвирусная инфекция кошек 1 типа является одним из самых частых патогенов, который вызывает у кошек различные поражения глаз, такие как конъюнктивиты, кератиты, симблефарон. Данная инфекция может играть роль в патогенезе секвестрации роговицы и эозинофильного кератита кошек.

Конъюнктивит у кошек с герпесвирусной инфекцией 1 типа может протекать по-разному. У маленьких котят и молодых кошек течение чаще агрессивное с формированием симблефарона, заращением носослезного канала. У взрослых кошек процесс может быть вялотекущим. Как правило при герпетическом конъюнктивите процесс двусторонний с выраженной гиперемией конъюнктивы и обильными слизисто-гнойными выделениями.

В случае присоединения хламидийной инфекции может присутствовать хемоз конъюнктивы. В большинстве случаев даже тяжелые формы конъюнктивита хорошо поддаются лечению в отличии от герпетического кератита, который может иметь агрессивное течение и за несколько дней привести к тяжелой кератомаляции с перфорацией роговицы особенно у котят. Данные случаи являются распространенными в клинической практике и требуют быстрого реагирования и комплексной терапии.

Герпетические поражения роговицы (кератиты) могут иметь разные клинические проявления: древовидная (дендритная) язва роговицы, географическая язва роговицы, стромальный кератит, буллезная кератопатия и т.д. (Рисунок 1-5).

Рисунок 1. Стромальный тяжелый язвенный герпетический кератит с выраженным врастанием поверхностных кровеносных сосудов у кошки (фото-Соломахина Л.А.).

Рисунок 2. Стромальный тяжелый язвенный герпетический кератит с высоким риском перфорации у кошки (фото-Соломахина Л.А.).

Рисунок 3. Стромальный тяжелый язвенный герпетический кератит с выраженным врастанием поверхностных кровеносных сосудов и кератомаляцией у кошки (фото-Соломахина Л.А.).

Рисунок 4. Стромальный тяжелый язвенный герпетический кератит с выраженным врастанием поверхностных кровеносных сосудов и буллезной кератопатией у кошки (фото-Соломахина Л.А.).

Древовидная язва— специфический признак герпесвирусной инфекции у кошек, представляющий собой древовидное повреждение роговицы. Она возникает из-за некроза эпителия и для её выявления используется окрашивание роговицы флюоресцеином.

При отсутствии лечения могут развиться более глубокие и серьёзные язвы, вплоть до перфорации роговицы. Особенно опасны остро развившиеся стромальные герпетические кератиты с отёком, инфильтрацией лейкоцитами и васкуляризацией и кератомаляцией, формированием булл потому что именно они могут быстро прогрессировать до перфорации роговицы.

Хронический стромальный герпетический кератит у кошек зачастую протекает с диффузным отёком роговицы, фиброзом, клеточной инфильтрацией, васкуляризацией и мультифокальной секвестрацией.

Рисунок 5. Стромальный тяжелый язвенный герпетический кератит с тяжелой кератомаляцией и углублением дефекта до десцеметовой мембраны у кошки (фото-Соломахина Л.А.).

Системное медикаментозное лечение при герпетическом язвенном кератите кошек должно быть комплексным, однако акцент важно сделать на системной противовирусной терапии особенно с учетом того факта, что местных противовирусных препаратов в России нет.

Системные противовирусные препараты

На рынке доступны препараты на основе пенцикловира/фамцикловира, ацикловира и цитофовира:

1. Пенцикловир/фамцикловир

Фамцикловир для кошек является одним из наиболее безопасных и эффективных противовирусных препаратов, который широко используется в ветеринарной офтальмологии. Фамцикловир является противовирусным средством, которое ингибирует репликацию вируса и используется при лечении герпесвирусной инфекции кошек.

После приема внутрь фамцикловир быстро и почти полностью всасывается и превращается в активный пенцикловир. Биодоступность пенцикловира — 77%. Происходит подавление синтеза вирусной ДНК и репликации вируса. 

Фамцикловир является виростатическим препаратом и не способен устранить латентную форму вирусной инфекции. Фамцикловир для кошек в нашей практике наиболее часто применяется в качестве препарата под торговым названием Фамвир/ Фавирокс/ Фавилар/ Фамцикловир/ Фамацивир/Минакер.

В различных источниках даны разные дозы фамцикловира для системного применения кошкам:

• 90 мг/кг х 3 раза в день до 21 дня (данную максимальную дозу мы используем в тяжелых случаях);
• 90 мг/кг х 2 раза в день до 21 дня (данную дозу мы используем в случаях с легкой и средней степенью тяжести).  По данным иностранных источников этот режим достигал сопоставимых концентраций пенцикловира в плазме и слезной жидкости с теми, которые достигались при дозе 90 мг/кг три раза в день, тогда как более низкие исследованные дозы не обеспечивали адекватной концентрации пенцикловира в слезной жидкости;
• 40 мг/кг х 3 раза в день до 21 дня или 65 мг/кг х 2 раза в день (считается, что для минимизирования стресса кошкам рекомендовано давать препарат два раза в день);
• Препарат выпускается в таблетированной форме (таблетки по 125,250 и 500 мг).

2. Ацикловир

Ацикловир (Зовиракс) для кошек в нашей практике категорически не используется из-за высоких рисков системных побочных эффектов. Ацикловир внедряется в полимеразу ДНК вируса и ингибирует репликацию вируса. Ацикловир широко доступен в виде таблеток и капсул 200 и 400 мг.

Ацикловир рекомендован для приема внутрь в дозах 60 мг/кг х 2-3 раза в день в течение 14 дней (данная доза обеспечивает нужную концентрацию препарата является токсичной для кошек). По исследованиям in vitro при системном введении кошкам ацикловира в дозе 100 мг/кг не достигались концентрации ацикловира в плазме, которые были бы эффективны при лечении герпеса.

Таким образом эффективность ацикловира in vitro против вируса герпеса 1 типа низкая. Это усугубляется низкой биодоступностью после перорального применения кошкам и развитии тяжелых токсических осложнений после системного применения, что в совокупности дает рекомендацию не использовать системный ацикловир кошкам. К основным системным осложнениям на фоне применения ацикловира относят лейкопению и анемию. В случае, если терапия ацикловиром была отменена своевременно и проведена инфузионная терапия происходит нормализация состояния.

Валацикловир (Валтрекс) — пролекарство ацикловира, разработанное для повышения биодоступности по сравнению с ацикловиром. Препарат лучше всасывается, а затем метаболизируется до ацикловира. Этот препарат исследовали на здоровых кошках и кошках, инфицированных герпесом. Его повышенная биодоступность связана с более высокими концентрациями ацикловира в плазме, которые могут вызывать летальный некроз печени и почек у кошек.

3. Цидофовир

Цидофовир производства США представляет собой раствор для внутривенного введения. Также доступны глазные капли 0.5% и 1% на основе карбоксиметилцеллюлозы. Цидофовир является виростатиком, который ингибирует синтез вирусного ДНК.  Используется в дозе 5 мг/кг в виде инфузии, которая вводится в течение 1 часа 1 раз в неделю 2 недели подряд.

Цидофовир в основном используется для лечения цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита (инфекции сетчатки глаза) у людей с СПИДом. Он был предложен в качестве противоопухолевого средства из-за подавления FGF2. Цидофовир следует вводить вместе с пробенецидом, который уменьшает побочные эффекты со стороны почек. Пробенецид снижает нефротоксичность путем ингибирования транспорта органических анионов в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почки.

Кроме того, пациентам, получающим цидофовир, необходимо проводить гидратацию. Для человека рекомендована инфузия 1 литра физиологического раствора в сочетании с каждой дозой цидофовира. Он обладает активностью in vitro против следующих вирусов: вирусы герпеса человека, аденовирусы, поксвирусы человека (включая вирус натуральной оспы), вирус папилломы человека.

При экспериментальном применении 2 раза в день при герперсе кошек наблюдали уменьшение вирусовыделения и клинических признаков, однако применение 2 раза в день связано с длительным периодом полураспада метаболитов в тканях. При растворении в натрии хлориде и замораживании до -20 и -80 в течение 1,2,4,6 месяцев препарат был сохранен в эксперименте. Безопасность применения после хранения не исследовалась.

Таким образом на основании вышеизложенного можно сделать вывод, что в качестве эффективного, безопасного и доступного противовирусного препарата для лечения герпеса кошек 1 типа нужно применять именно фамцикловир, который при герпетических язвенных дефектах роговицы должен быть использован в комплексном протоколе лечения совместно с системными антибактериальными препаратами широкого спектра действия, системными нестероидными противовоспалительными препаратами и при необходимости с антацидными препаратами.

Наиболее часто в нашей практике мы используем доксициклин для системного введения в форме ветеринарных препаратов под различными торговыми названиями (Юнидокс, Доксифин, Вибрамицин, Ронаксан, Докситрон и т.д.) в дозе 10 мг/кг в день внутрь до 30 дней (суточную дозу можно разделить на 2 приема — 5 мг/кг каждые 12 часов внутрь 30 дней).

Препарат важно давать кошкам после приема пищи. Помимо широкого спектра активности доксициклин обладает системными антиколлагеназными свойствами, что особенно полезно при кератомаляции, которая зачастую встречается при тяжелых герпетических кератитах.

Тетрациклины представляют собой бактериостатические антибиотики широкого спектра действия. Кроме подробно описанного антибактериального действия, препаратам группы тетрациклинов сейчас приписывают все более широкий и разнообразный ряд других положительный эффектов. Сюда относится защита от апоптоза и вызванного протеиназами разрушения тканей, а также способность поглощать кислородсодержащие радикалы и оказывать противовоспалительное действие.

По этой причине тетрациклины иногда применяют скорее в связи с их иммуномодулирующим, а не антибактериальным действием, либо для достижения обоих эффектов. Данные о том, что тетрациклины подавляют активность коллагеназ, позволили предположить, что они могут уменьшать кератомаляцию; однако концентрация тетрациклинов в слезе после системного применения колеблется в широких пределах у разных видов животных и разных индивидуумов.

На данном этапе рекомендуется местное применение тетрациклинов в связи с их антиколлагеназной активностью; однако доступность этого класса препаратов только в виде мазей делает такой тип применения невозможным при риске перфорации роговицы. В таких случаях местное применение сыворотки может быть более безопасным и более эффективным.

Во избежание постоянной пигментации зубов тетрациклин не следует применять системно молодым животным, однако, по всей вероятности, доксициклин не оказывает такого нежелательного действия. Поскольку Chlamydia felis, зачастую, является сопутствующей инфекцией и обнаруживается во внутренних органах, например, селезенке и легких, и на основании результатов клинических исследований, для лечения хламидийных инфекций у кошек (и, вероятно, также инфекций Mycoplasma spp.) предпочтительнее системное применение доксициклина, а не местное применение тетрациклинов.

Данная категория препаратов необходима для снятия отека и воспаления с роговицы, обеспечения системного обезболивающего эффекта, для контроля рефлекторного увеита. НПВС препятствуют разрушению гематоофтальмического барьера на 80-99%.

Многие НПВС доступные для использования у человека имеют ряд серьезных побочных эффектов при их системном применении у животных.Например, ибупрофен, напроксен, диклофенак и индометацин не должны использоваться системно у животных. В ветеринарии доступны различные НПВС, однако наиболее часто в своей практике мы применяем препараты на основе робенококсиба (Онсиор) и мелоксикама (Мелоксивет, Вемелкам, Петкам, Неболин вет и т.д.). Эти препараты являются эффективными и максимально безопасными для кошек.

Робенококсиб для кошек в нашей практике наиболее часто применяется в качестве препарата под торговым названием Онсиор и обычно используется кошкам в дозах 1–2,4 мг/кг в инъекционной или таблетированной форме.

Мелоксикам для кошек в нашей практике наиболее часто применяется в качестве препаратов под торговыми названиями Мелоксивет (инъекционная форма) и Вемелкам 0.5 (таблетировванная форма) обычно используется в дозах 0,2 мг/ кг в первый день и далее 0,1 мг/кг в инъекционной или таблетированной форме.

НПВС более предпочтительны как противовоспалительное средство у диабетических пациентов, а также у пациентов с синдромом Кушинга из-за отсутствия системной реакции коры надпочечников. Кроме того, использовать системные кортикостероиды в качестве противовоспалительного средства для пациентов с вирусной герпетической инфекцией категорически запрещено.

Антациды — это лекарственные препараты, которые нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Все НПВС следует использовать с осторожностью и никогда совместно с системными кортикостероидами. При пероральном приеме НПВС иногда возникает изъязвление ЖКТ и кровотечения.

Именно поэтому данная категория препаратов необходима для того, чтобы минимизировать побочные реакции на фоне применения системных антибактериальных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов и системных противовирусных препаратов на желудочнокишечный тракт.

Наиболее часто в своей практике мы применяем препараты на основе омепразола под торговыми названиями Омез или Ультоп. Омепразол ингибирует протонную помпу (Н+/К+-АТФазу) в париетальных (обкладочных) клетках желудка, блокируя тем самым завершающую стадию образования хлороводородной (соляной) кислоты. Омепразол используется в дозах 1-2 мг/кг 1-2 раза в день в инъекционной или таблетированной форме.

Герпетический кератит кошек является опасной патологией, которая может иметь агрессивное течение, что в кратчайшие сроки может привести к углублению язвенного дефекта, перфорации роговицы и потере не только зрения, но и глаза как органа в случае отсутствия своевременной квалифицированной помощи.

Для быстрого и эффективного лечения герпетического язвенного кератита требуется комплексная как местная, так и системная медикаментозная терапия. Системная противовирусная терапия является одним из важных пунктов в лечении герпетического кератита и одним из важных требований к ней является не только ее эффективность, но и ее безопасность.

Далеко не все системные противовирусные препараты безопасны для кошек. Фамцикловир является одним из эффективных системных противовирусных препаратов, который безопасен для кошек и доступен для приобретения в России, это позволяет использовать его широкому кругу ветеринарных специалистов.