Гиперкальциемия у кошек

Кальций — незаменимый двухвалентный катион, участвующий во многих жизненно важных внутриклеточных и внеклеточных функциях, включая нервно-мышечную передачу, ферментативные реакции, свертывание крови, вазомоторный тонус, секрецию гормонов, метаболизм костной ткани. Кальций присутствует в организме в трех формах: ионизированной, связанной с белками и в виде комплекса с анионными фракциями. Ионизированный кальций (iCa) составляет около 50% от общего количества кальция в сыворотке крови и служит основной биологически активной формой, регулирующей ряд физиологических и клеточных функций.

Учитывая его широкую биологическую роль, концентрация iCa строго регулируется согласованным действием паратиреоидного гормона (ПТГ), 1,25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола) и кальцитонина (1–3). Уровень iCa непосредственно влияет на секрецию ПТГ и преобразование форм витамина D, регулируя концентрацию кальция в организме.

Помимо того, что кальций присутствует в организме в различных формах, он также может распределяться как внутри-, так и внеклеточно. Внутриклеточный кальций — один из основных регуляторов клеточных реакций на многие агонисты, опосредованных связанными с G-белком рецепторами, и общий вторичный посредник для передачи сигналов от поверхности клетки к ядру, в конечном счете изменяющий транскрипцию генов и связанные с ними функции и фенотип клеток (4).

В цитозоле клеток концентрация кальция низкая, однако в определенных органеллах, включая эндоплазматический ретикулум и митохондрии, она повышена, поскольку внутриклеточный кальций необходим для физиологического клеточного метаболизма. Помимо важнейших внутриклеточных функций, во внеклеточной жидкости концентрация кальция регулирует функции специализированных тканей на уровне органов, включая паращитовидную железу, почки и щитовидную железу (2).

Для поддержания стабильной концентрации ионизированного кальция основные эндокринные медиаторы (т. е. ПТГ, кальцитриол и кальцитонин) оказывают биологическое воздействие на три органа-мишени: почки, кишечник и костную ткань (2, 5). ПТГ регулирует ежеминутные колебания уровня кальция; если уровень ПТГ в сыворотке крови повышается, секреция ПТГ снижается, кальций выводится дистальными канальцами почек, снижаются его всасывание в кишечнике и резорбция остеокластами из костной ткани (2, 6).

При снижении уровня кальция уровень ПТГ повышается и воздействует на дистальные отделы почечных канальцев, вызывая реабсорбцию кальция и выведение фосфора, а также косвенно воздействует на кишечник, увеличивая всасывание кальция и фосфора. Кроме того, ПТГ воздействует на кости скелета, стимулируя активность остеобластных клеток (ранний эффект) или увеличивая количество остеокластов и их активность резорбции костной ткани (поздний эффект) (5, 7).

Кальцитриол стимулирует всасывание кальция в кишечнике, ингибирует синтез ПТГ, снижая транскрипцию мРНК ПТГ, что способствует резорбции костной ткани остеокластами, а также посредством отрицательной обратной связи с собственным синтезом в клетках почечного эпителия (5).

Кальцитонин вырабатывается вследствие гиперкальциемии или при приеме пищи с высоким содержанием кальция, вызывающей секрецию гастрина и холецистокинина кишечником. Хотя он не является ведущим фактором в ежеминутной регуляции уровня кальция, кальцитонин служит гормоном экстренного снижения уровня кальция в сыворотке крови при быстром повышении его концентрации и играет жизненно важную контррегуляторную роль. Его основная функция — подавление резорбции кости остеокластами (8).

Оценка состояния пациента

Симптомы гиперкальциемии у кошек могут быть малозаметными, эпизодическими и неспецифичными, и владельцы их часто не замечают. В целом наиболее распространенным клиническим проявлением является анорексия, при этом также часто отмечаются рвота, вялость, слабость, запор, полиурия и полидипсия (polyuria and polydipsia — PUPD) (9, 10).

В некоторых случаях могут отмечаться симптомы поражения нижних отделов мочевыводящих путей вследствие повышенного выделения кальция с мочой и образования камней из оксалата кальция (11), из‑за чего первым проявлением заболевания может оказаться обструкция мочевыводящих путей в рамках мочекаменной болезни. У кошек полиурия и полидипсия встречаются реже, чем у собак, возможно, благодаря более высокой способности кошачьих концентрировать мочу (3).

Чтобы исключить известные причины гиперкальциемии, необходим методичный клинический подход (Рисунок 1), который должен включать тщательное непосредственное обследование, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, измерение концентрации iCa и ПТГ, а также визуализацию органов грудной и брюшной полостей с помощью рентгенографии и ультразвукового исследования соответственно.

Для более всесторонней оценки можно провести дополнительные диагностические тесты, включая количественное определение концентраций 25-гидрокси-витамина D, 24,25(OH)2-витамина D, кальцитриола и паратгормонподобного пептида (ПТГ-rP) в сыворотке крови, а также сложные методы визуализации, включая ультразвуковое исследование шеи для выявления подозрительных узелков в паращитовидной железе или компьютерную томографию (КТ) для выявления скрытых опухолевых узлов.

Рисунок 1. Диагностический алгоритм при повышении содержания кальция в сыворотке при скрининговом анализе крови у кошки. Чтобы определить причину абсолютной ионизированной гиперкальциемии, нужно провести полное обследование, включая непосредственный осмотр, рутинные и специализированные анализы крови, диагностическую визуализацию, цитологическое исследование, гистологическое исследование и специализированные молекулярные тесты

Развернутый биохимический анализ и измерение iCa: повышение уровня общего кальция можно выявить с помощью рутинных биохимических анализов, но точно определить влияние разных форм кальция нельзя. При высоком клиническом подозрении на нарушение регуляции кальциевого гомеостаза показано измерение уровня iCa, которое поможет подтвердить наличие истинной гиперкальциемии.

В большинстве лабораторий критерием диагноза гиперкальциемии у кошек считают уровень общего кальция выше 10,8 мг/дл (> 2,7 ммоль/л) или ионизированного кальция выше 5,6 мг/дл (> 1,4 ммоль/л) (9). Биохимический анализ позволяет также оценить функцию почек и концентрацию фосфатов (3); последний показатель часто помогает уточнить причины гиперкальциемии, поскольку сочетание гиперкальциемии с повышением уровня фосфора указывает на почечную недостаточность, обусловленную поражением почечной паренхимы, интоксикацию витамином D или остеолитическое поражение (12).

Общий анализ мочи: как отмечено выше, кошки могут быть предрасположены к образованию камней из оксалата кальция в сочетании с гиперкальциемией (11). Хотя вторичный нефрогенный диабет, проявляющийся первичной полиурией с вторичной полидипсией, часто встречается у собак с гиперкальциемией, у кошек удельный вес мочи обычно превышает 1,030, и во многих случаях на фоне гиперкальциемии способность почек концентрировать мочу полностью сохраняется, особенно в отсутствие сопутствующей хронической болезни почек (ХБП) (9).

Паратиреоидный гормон (ПТГ): измерение уровня паратиреоидного гормона поможет определить, обусловлена ли гиперкальциемия действием паращитовидных желез или независима от них, причем у большинства кошек наблюдается последнее.

При нормальных гомеостатических условиях выработка ПТГ паращитовидными железами при гиперкальциемии подавляется, поэтому, если уровни ПТГ находятся в верхних двух третях нормального интервала или повышены, это подтверждает диагноз паращитовиднозависимой гиперкальциемии (3). 

Паратгормонподобный пептид (ПТГ-rP): ПТГ-rP — важный ПТГ-подобный фактор, играющий центральную роль в патогенезе гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований (humoral hypercalcemia of malignancy — HHM), но в строгом смысле не является кальцийрегулирующим гормоном (13).

Измерять уровень ПТГ-rP рекомендуется при подозрении на злокачественные новообразования как причину гиперкальциемии, хотя даже на фоне опухоли его уровень может оказаться неопределяемо низким. Таким образом, при дифференциальной диагностике причин повышения концентрации кальция не следует исключать новообразования на основании только этого показателя (3).

Метаболиты витамина D: Определение содержания этих метаболитов, а именно 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) и 25-гидроксивитамина D3 (кальцидиола), может помочь в диагностике причины гиперкальциемии у различных популяций домашних животных, учитывая, что метаболиты витамина D у всех видов химически идентичны (14, 15). Кальцитриол отражает уровень метаболически активной формы витамина D, а кальцидиол — поступление холекальциферола в организм после гидроксилирования. Кальцидиол является основной формой циркулирующего витамина D (3).

Ятрогенный гипервитаминоз D, приводящий к гиперкальциемии, может развиться при чрезмерном потреблении витамина D в составе пищевых добавок, неправильно сбалансированном питании, употреблении в пищу токсичных растений или непродуманном потреблении коммерческих продуктов, содержащих холекальциферол или аналоги кальцитриола. У кошек с идиопатической гиперкальциемией (ИГК) концентрация кальцидиола обычно находится в пределах нормы, поэтому нормальные уровни кальцитриола и/или кальцидиола у кошек не обязательно исключают участие этих метаболитов в патофизиологии гиперкальциемии (9).

Диагностическая визуализация: визуализация органов грудной и брюшной полостей позволяет выявить опухоль или гранулематозные поражения; при обнаружении любых аномальных объемных образований необходимо провести дополнительную диагностику, включая тонкоигольную аспирационную биопсию для цитологического исследования или взятие материала для гистологического исследования, что позволяет морфологически подтвердить основной диагноз (Рисунок 2).

Высокочастотное ультразвуковое исследование области шеи позволяет выявить физические аномалии (неправильную форму или размер) паращитовидных желез (16) и подтвердить их роль в развитии гиперкальциемии. Кальцификация мягких тканей может развиваться при содержании кальция и фосфата в крови выше 60 мг/дл (3,3 ммоль/л), при этом поражаются преимущественно почки и слизистая желудка; в таких случаях патологическую метастатическую минерализацию можно обнаружить обычными методами визуализации (9).

Рисунок 2.  Кошка с неопределенными клиническими проявлениями в виде снижения аппетита и повышенного содержания общего кальция в сыворотке крови. При компьютерной томографии (а) была выявлена картина объемного образования в легких, при цитологическом исследовании (b) были обнаружены признаки карциномы легкого и подтверждена первопричина гуморальной гиперкальциемии злокачественных новообразований (humoral hypercalcemia of malignancy — HHM). (Увеличение 500x)

Развернутый биохимический анализ и измерение iCa: повышение уровня общего кальция можно выявить с помощью рутинных биохимических анализов, но точно определить влияние разных форм кальция нельзя. При высоком клиническом подозрении на нарушение регуляции кальциевого гомеостаза показано измерение уровня iCa, которое поможет подтвердить наличие истинной гиперкальциемии.

В большинстве лабораторий критерием диагноза гиперкальциемии у кошек считают уровень общего кальция выше 10,8 мг/дл (> 2,7 ммоль/л) или ионизированного кальция выше 5,6 мг/дл (> 1,4 ммоль/л) (9). Биохимический анализ позволяет также оценить функцию почек и концентрацию фосфатов (3); последний показатель часто помогает уточнить причины гиперкальциемии, поскольку сочетание гиперкальциемии с повышением уровня фосфора указывает на почечную недостаточность, обусловленную поражением почечной паренхимы, интоксикацию витамином D или остеолитическое поражение (12).

В крупных исследованиях были выявлены три основные причины гиперкальциемии у кошек:

1. ИГК,

2. хроническая болезнь почек

3. паранеопластические поражения.

К другим, менее распространенным причинам относятся первичный гиперпаратиреоз, гранулематозная болезнь, гипервитаминоз D, гипоадренокортицизм (9).

Хотя наиболее распространенной причиной гиперкальциемии является ИГК, это диагноз исключения, и в идеале в качестве основной причины гиперкальциемии его следует рассматривать в ряду дифференциальной диагностики последним.

Идиопатическая гиперкальциемия: хотя ИГК является наиболее распространенным диагнозом, ее причина остается неизвестной. Клинические проявления ИГК часто расплывчатые или отсутствуют, и диагноз чаще всего устанавливают случайно; у некоторых кошек повышенный уровень кальция может наблюдаться несколько месяцев без каких-либо заметных клинических проявлений (18). 

Если симптомы все же присутствуют, они обычно затрагивают желудочно-кишечный тракт: это может быть потеря веса, диарея, запор, рвота или анорексия. У этих пациентов повышены уровни общего кальция (биохимический анализ) и iCa, в то время как уровни фосфатов, ПТГ-rp и метаболитов витамина D находятся в пределах нормы (3).

Хроническая болезнь почек (ХБП): гиперкальциемия может вызвать повреждение ткани почек или развиться вследствие ХБП. Поэтому определить при обследовании, стала гиперкальциемия у кошки причиной или следствием сопутствующей почечной азотемии, может оказаться сложно. У большинства кошек на ранней и средней стадиях ХБП уровень iCa нормальный или низкий, в то время как уровень общего кальция находится в норме или повышен (3).

Вероятно, это связано с повышением концентрации фосфатов наряду со снижением почечного клиренса, что приводит к образованию комплексов с iCa (19). Концентрация ПТГ в сыворотке крови при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью, часто повышается (2).

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях: гиперкальцемия при злокачественных новообразованиях у собак встречается значительно чаще, чем у кошек; рак является причиной гиперкальциемии у 1/3 кошек, по сравнению с 2/3 собак (20). Механизм развития гиперкальциемии связан с гуморальными эффектами ПТГ-rp или других резорбтивных цитокинов, действующих в костях, почках и, возможно, кишечнике (2).

Из опухолей гиперкальциемию у кошек чаще всего вызывают лимфома и плоскоклеточный рак (Рисунок 4), но также и другие типы опухолей, включая миелому, бронхогенную карциному/аденокарциному, остеосаркому, фибросаркому, недифференцированную саркому, недифференцированную карциному почек, анапластическую карциному легких и диафрагмы, рак щитовидной железы (21).

Рисунок 4. Два злокачественных новообразования, чаще всего вызывающие гуморальную гиперкальциемию у кошек (лимфома и плоскоклеточный рак полости рта). У кошки с симптомами со стороны верхних дыхательных путей и повышенным содержанием кальция наблюдается (а) картина объемного образования (просвечивание при обработке зеленым красителем — translucent green) в вентральной части полости носа с признаками остеолиза (желтые остроконечные стрелки), а при цитологическом исследовании (b) выявлены признаки лимфомы. (Увеличение 1000х) У пожилой кошки с неприятным запахом изо рта, картиной объемного образования с поражением щек (просвечивание при обработке зеленым красителем — translucent green) и повышением уровня iCa, по данным цитологического исследования, был диагностирован (d) плоскоклеточный рак. (Увеличение 500x).

Гиперпаратиреоз: первичный гиперпаратиреоз у кошек встречается редко и часто сопровождается повышением концентрации общего и iCa, а также ПТГ, снижением уровня фосфатов, уровнем кальцитриола от нормального до повышенного (16). Это состояние характеризуется чрезмерной секрецией ПТГ паращитовидными железами, не соответствующей концентрации iCa в сыворотке крови. Патологическое повышение уровня кальция также может быть вызвано вторичным гиперпаратиреозом (алиментарным или почечным).

Алиментарная форма обычно обусловлена преимущественно мясным рационом с низким содержанием кальция, но богатым фосфатами, что приводит к выработке ПТГ (3). Почечная форма развивается в результате снижения почечного клиренса фосфатов на фоне снижения клубочковой фильтрации с компенсаторной стимуляцией выработки ПТГ.

Гипервитаминоз D: гипервитаминоз D — это токсическая реакция на избыток холекальциферола (витамина D3), эргокальциферола (витамина D 2), кальцидиола или кальцитриола. Одной из причин может быть ятрогенный эффект, вызванный чрезмерным употреблением пищевых добавок. К другим причинам относятся употребление определенных растений, таких как жасмин (содержащий кальцитриол-гликозиды), родентицидов с холекальциферолом в составе (3) или мазей для лечения псориаза с аналогами витамина D.

При гипервитаминозе D уровень кальцидиола может быть нормальным или повышенным, в зависимости от вызвавшей интоксикацию формы витамина D, а концентрация ПТГ будет низкой из за повышенного содержания кальция и супрессивного действия кальцитриола. В таких случаях гиперкальциемию можно купировать ранней и агрессивной терапией, дающей время для выведения кальцидиола из организма.

Гранулематозные заболевания: хотя гранулематозное воспаление встречается редко, у кошек оно может вызвать гиперкальциемию, поскольку активированные макрофаги при воспалении синтезируют кальцитриол (22). В норме макрофаги после стимуляции липополисахаридом или интерферонами экспрессируют 1α-гидроксилазу — фермент, превращающий 25-гидроксивитамин D в кальцитриол (22).

При гранулематозном воспалении повышается выработка макрофагами 1α-гидроксилазы, что приводит к нарушению регуляции и патологическому повышению выработки кальцитриола. Гранулематозное воспаление с гиперкальциемией у кошек (23) вызывают инфекционные микроорганизмы Cryptococcus neoformans, Blastomyces spp., Histoplasma spp. и атипичные микобактерии или Actinomyces spp.

Гипоадренокортицизм: гипоадренокортицизм (болезнь Аддисона) у кошек встречается редко и редко вызывает гиперкальциемию (24), но у собак является второй по распространенности ее причиной. Механизмы развития гиперкальциемии при этом состоянии неизвестны, но могут быть связаны с повышением почечной реабсорбции кальция на фоне гиповолемии, наличием метаболического ацидоза или повышенной резорбцией костной ткани.

Глюкокортикоиды: глюкокортикоиды снижают резорбцию кальция в костях и его всасывание в кишечнике и увеличивают его выведение почками (3). Это достигается по нескольким механизмам, включая ингибирование выработки простагландинов, факторов активации остеокластов и витамина D. Глюкокортикоиды могут способствовать значительному снижению концентрации iCa в сыворотке крови у пациентов с гиперкальциемией, лимфомой, аденокарциномой апокриновой железы анального мешка, миеломой, тимомой, гипоадренокортицизмом, гипервитаминозом D, гранулематозной болезнью (2).

Однако беспорядочное применение глюкокортикоидов, если причина гиперкальциемии не выяснена, не рекомендуется, поскольку может затруднить постановку окончательного диагноза (лимфома), или они могут быть противопоказаны (гранулематозное воспаление). 

Бисфосфонаты: бисфосфонаты (например, памидронат, алендронат) ингибируют резорбцию костной ткани путем уменьшения количества и активности остеокластов. Они особенно эффективны на фоне увеличения количества остеокластов под действием местных или гуморальных механизмов остеолиза (25). Бисфосфонаты обычно сначала вводят внутривенно курсом, а затем переходят на поддерживающую терапию с пероральным приемом; кошки переносят алендронат хорошо (26).

Кальцитонин: кальцитонин может быть полезен для лечения тяжелой гиперкальциемии, и, пока диагноз не установлен, лучше назначить его, чем глюкокортикоиды. Кальцитонин быстро уменьшает выраженность гиперкальциемии, в первую очередь путем снижения активности и образования остео­кластов.

Однако беспорядочное применение глюкокортикоидов, если причина гиперкальциемии не выяснена, не рекомендуется, поскольку может затруднить постановку окончательного диагноза (лимфома), или они могут быть противопоказаны (гранулематозное воспаление). 

Изменение рациона: изменение рациона считают одним из наиболее важных аспектов долгосрочного лечения гиперкальциемии у кошек. Корма с высоким содержанием клетчатки способствуют связыванию кальция в кишечнике, тем самым снижая его всасывание, а влажные корма дополнительно увеличивают диурез; кроме того, в них, как правило, содержится меньше кальция, чем в крокетах. Ренальные корма обладают подщелачивающими свойствами и, в добавление к этому, содержат мало кальция и фосфора, что может дополнительно способствовать кальциурезу.

Однако в ренальных кормах, вследствие ограничения содержания фосфора, может быть выше соотношение кальций : фосфор, тогда как в последних руководствах рекомендуется применять диеты с соотношением кальция и фосфора ниже 1,4 : 1.

Таким образом, выбирая ренальный корм, следует соблюдать осторожность и учитывать соотношение Са:Р (28). Также можно рассмотреть применение кормов для лечения мочекаменной болезни оксалатно-кальциевовго типа, поскольку гиперкальциемия может способствовать образованию таких камней. 

Кальций — макроэлемент, участвующий в обеспечении протекания многих физиологических и метаболических процессов. Концентрация биологически активного ионизированного кальция в организме регулируется очень строго, и ее изменения могут привести к значительным и негативным системным последствиям для многих органов.

Регуляцию гомеостаза кальция у кошек нарушают несколько патологических процессов, что приводит к развитию гиперкальциемии и связанных с ней повреждений тканей/органов, но чаще всего гиперкальциемия является идиопатической. Хотя большинство клинических проявлений гиперкальциемии, как правило, неспецифичные, важно как можно раньше выявить ее причину. После этого можно назначать этиотропную и поддерживающую терапию, позволяющую минимизировать опасные для жизни осложнения и увеличить шансы на достижение наиболее благоприятного исхода.