Шея помнит все (СЗМА)

СЗМА — стероид-зависимый менингит-артериит — это иммуноопосредованное воспалительное заболевание собак, которое поражает сосуды и мягкие мозговые оболочки, вызывая тем самым васкулит воспаление стенки сосудов и лептоменингит — поражение паутинной и мягкой оболочек спинного мозга.

Этиология:

до сих пор не удалось найти триггер, который запускает воспалительный процесс. У исследователей не удалось выявить никаких сторонних агентов (ни бактерий, ни вирусов, не грибов); ген, отвечающий на вопрос, почему одни животные болеют, а другие нет, также не выявлен. Ранее выдвигались теории о связи развития СЗМА с каким либо триггером иммунитета (в частности с вакцинацией), однако доказать это не получилось, так как статистика дает противоречивые выводы.

Что известно:

в основном СЗМА — болезнь молодых собак, когда у нас на приеме пацииент в возрасте до 5 лет, мы с большей долей вероятности будем подозревать у него данную патологию, чем у возрастных животных. Однако в литературе описаны случаи возникновения СЗМА и у 2х месячных щенков и у собаки в 11 лет, последнее, конечно больше исключение из правил

Считается, что предрасположены собаки пород бигль, бернский зенненхунд, боксер, веймараннер, однако, заболеть может любая собака, в том числе беспородные\метисы.

Про формы заболевания:

Выделяют 2 формы СЗМА — острую и хроническую.

Острая форма — характеризуется острым началом – резко возникает выраженный болевой синдром, наиболее часто поражается шейный отдел спинного мозга, реже другие области. Как правило, остальной неврологический осмотр в норме. Для СЗМА характерны неспецифические признаки воспалительного заболевания по типу анорексии, общей слабости, лихорадки (температура, как правило, 39-40°С и выше). Также при острой форме очень быстрый ответ на терапию стероидными противовоспалительными средствами (СПВС). Как правило все симптомы проходят на 1-2 день лечения.

Хроническая форма — развивается на фоне отсроченного или недостаточного лечения стероидами в иммуносупрессивных дозах или после рецидива заболевания. При хронической форме боль чаще менее локализованная, требуется более длительный прием стеройдов, часто требуется дополнительный иммуносупрессант на длительный срок или пожизненно. Эпизоды боли принимают волнообразное течение, плохо купируются на фоне обезболивающей терапии. В литературе нет данных сколько времени без нормального лечения нужно для хронизации болезни.

Острая фаза

1. Инициация воспаления при СЗМА связана с Toll-like рецепторами 4 и 9 (TLR4\9). Эти рецепторы врожденного иммунитета распознают как чужеродные PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), так и собственные молекулы, которые высвобождаются из поврежденных тканей (DAMPs — Damage-Associated Molecular Patterns).

В острой фазе заболевания регистрируется высокая экспрессия TLR4 на моноцитах и TLR9 на нейтрофилах периферической крови. Важно, что эти рецепторы не только запускают, но и поддерживают воспалительную реакцию. Что является триггером для активации TLR4\9 остается неизвестным

2. После активации TLR4\9 следующим ключевым событием становится продукция провоспалительных цитокинов — интерлейкина-6 (IL-6) и трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1), которые в дальнейшем сыграют одну из ключевых ролей в активном воспалении в ликворе

3. L-6 основной воспалительный цитокин на данном этапе

• Во-первых, IL-6 действует на гепатоциты печени, индуцируя синтез белков острой фазы, таких как C-реактивный белок, простагландин Е и т.д.
• Во-вторых, IL-6 стимулирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов — VEGF, который повышает проницаемость сосудов, способствуя развитию системного артериита.
• В-третьих, IL-6 способствует активации T-клеток с последующей экспрессией CD40L — молекулы, которая усиливает адгезию лейкоцитов к эндотелию и непосредственно участвует в развитии васкулита.

4. Одновременное повышение IL-6 и TGF-b1 создают микроокружение для активации CD4+ (T-лимфоциты). CD4+ поляризуются в сторону Th2-фенотипа (в норме они могут становиться либо Th1-хелперами, обеспечивающими клеточный иммунитет, либо Th2-хелперами, стимулирующими гуморальный ответ).

5. Th2 продуцируют IL-4 в большом количестве, (уровни IL-5 и IL-10 при СЧМА сходны с таковыми при других воспалительных заболеваниях ЦНС). IL-4 – является ключевым в патогенезе СЗМА. Под его влиянием В-лимфоциты переключаются на продукцию Ig A

6. Ig A нужен для «преактивации» нейтрофилов (прайминга). Связанные с Ig A нейтрофилы становятся более агрессиными: у них повышаются адгезивные свойства и они начинают прилипать к стенкам сосудов, легче проникать в ткани. У таких нейтрофилов снижается порог для выброса NETS.

7. NETs (нейтрофильные внеклеточные ловушки) — это сетчатые структуры, которые активированные нейтрофилы выбрасывают наружу. Они состоят из деконденсированной ДНК самой клетки, гистонов и гранулярных белков. Два основных компонента NETs это:

• МРО (миелопероксидаза) — фермент, который участвует в синтезе хлорноватистой кислоты, повреждающей ткани
• Цитруллинизирующий гистон Н3 (Н3Cit) — токсичное вещество для окружающих тканей, которое напрямую повреждает клетки. Доказано, что сами NETs в кровотоке не вызывают значимого повреждение сосудов. Для этого нейтрофилы сначала должны адгезироваться к эндотелию (при помощи интегрина — СD11a).
• NETs — становятся постоянным источником DAMPs, которые активируют TLR4\9 — постоянный круг воспаления.

Все эти факторы приводят к системному васкулиту, повышению проницаемости ГЭБ и в дальнейшем переходу воспаления в ликвор.

Итак, у нас есть частично разрушенный ГЭБ, через который в ликвор начинают поступать клетки и вещества из крови. (лимфоциты, нейтрофилы, IgA,IL и т.д.).

1. Повышение TGF-β1 и IL-6 создает условия для дифференцировки CD4+ T-клеток в провоспалительные Th17-лимфоциты.

2. Th17 вырабатывают IL17, (концентрация IL17 в ликворе примерно в 20 раз выше, чем в периферической крови, где процесс также происходит, но он незначим).

3. IL17 стимуллирует клетки эндотелия и макрофаги вырабатывать IL-8.

4. IL-8 является ключевым фактором хемотаксиса нейтрофилов при СЗМА. Именно под это влиянием мы получаем массивную миграцию нейтрофилов в ликвор и мы видим характерный нейтрофильный плеоцитоз в анализе СМЖ.

5. В ликворе, от части происходят те же процессы, что и в периферической крови: помимо того, что IgA поступает из периферической крови через разрушенный ГЭБ, он также продуцируется непосредственно в ликворе по той же схеме. Концентрация IgA кореллирует с высокой концентрацией IL-8. Пока нет точно ответа причиннно-следственной связи этих процессов, однако исследователи пришли к выводу, что этот факт может способствовать поддержанию воспаления.

6. Огромное количество активированных нейтрофиллов в ликворе – активный выброс NETs, которому способствует высокий уровень IL-17. В отличие от периферической крови, в ликворе для активации сетчатых нейтрофильных ловушек адгезия не нужна. Важно, в норме NETs не накапливаются в организме благодаря ферменту — Dnase, который их нейтрализует. У собак с СЗМА активность Dnase выраженно снижена.

7. NETs повреждают эндотелий, гибель клеток и части NETs — постоянный источник DAMPs — активация TLR уже в самом ликворе.

8. Существует гипотеза, что NETs могут далее служить в качестве аутоантигенов и вызывать выработку аутоантител.

9. Также стоит упомянуть экспрессию ММР2 на лимфоцитах и моноцитах, которые уже мигрировали через ГЭБ. ММР-2 (матриксная металлопротеиназа) — фермент, который способен разрушать коллаген IV типа — основной структурный компонент базальной мембраны сосудов и ГЭБ. (в норме участвует в ремоделировании тканей, но при патологии ее избыточная активность приводит к разрушению барьеров и облегчению миграции клеток в ликвор). Все это приводит к менингиту.

Таким образом СЗМА это многоступенчатый процесс, который начинается с активации TLR4\9 в периферической крови и заканчивается массивным NETоксисом (выбросом NETs) в ликворе. (Рис.1)

Рисунок 1. Схематичное изображение этапов патологического процесса в ликворе

Хронизация процесса

При длительном, плохо контролируемом воспалении, эти молекулы IgA (вероятно, в составе иммунных комплексов) проникают через поврежденный эндотелий и фиксируются в стенке артерий мозговых оболочек. Гистологически это подтверждено наличием очаговых отложений IgA. (Рис.2)

После фиксации в ткани отложения IgA служат матрицей для активации системы комплемента. IgA напрямую активирует комплемент по альтернативному пути.

Рисунок 2. Схематическое изображение хронизации воспалительного процесса

Активация любого из этих путей приводит к расщеплению центрального белка комплемента C3 с образованием C3a и C3b, а затем и C5a . Конечным продуктом каскада комплемента является образование мембран атакующего комплекса (C5b-9).

Этот комплекс встраивается в мембрану эндотелиальных клеток . Хотя он редко вызывает полный лизис клеток, его сублетальные количества оказывают мощное повреждающее действие. Активация клеток сосудистой стенки и фиброз.

Попадание сублетального MAC в клетки эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов — это ключевой момент, запускающий необратимое ремоделирование.

Параллельно с этим, C5a действует как мощный хемоаттрактант, создавая градиент для миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг поражения. Этот процесс замыкает порочный круг, так как вновь прибывшие клетки сами становятся источником NETs, активных форм кислорода и протеаз, которые еще больше повреждают сосудистую стенку.

NETs — постоянные источники DAMPs (Damage associated molecular patterns), DAMPs — источник экспрессии TLR4\9, TLR4\9 активируют СD4+, те становятся Th17, те вырабатывают IL17, который способствует выработке IL8, что снова привлекает нейтрофилы в очаг воспаления. Порочный круг замыкается.

1.На МРТ — чаще всего нет находок, редко усиление сигнала на постконтрастных сериях от мозговых оболочек\паравертебральных мышц. В литературе описаны также накопление контраста в синовиальных оболочках суставных отростков позвонков и корешках нервов.

2. СРБ — как правило значимо повышен в острую фазу, что свойственно многим воспалительным

3. Основной диагностикой является анализ спинномозговой жидкости. Мы будем видеть:

• отрицательный ПЦР из ликвора на инфекции
• чистый посев ликвора
• нейтрофильный\смешанный плеоцитоз (для острой фазы характерен нейтрофильный профиль, в то время как для хронической фазы характерна смена профиля клеток на мононуклеарные (лимфоциты, макрофаги).

Есть важное уточнение, что такую картину ликвора мы будем видеть не только при СЗМА, но и при других патологиях: Хронический процесс — с АМЭМ (асептическим менингоэнцефаломиелитом), или с лимфомой ЦНС, а острый процесс — с бактериальным менингоэнцефаломиелитом.

4. Для дифференцировки проводят анализ на количественное определение Ig A, уровень которого по данным из статей коррелирует с уровнем IL-8, что характерно именно для СЗМА. Однако, в России количественный анализ на Ig A недоступен. Так что, в текущий момент мы можем опираться только на комплекс характерных симптомов, анализ СМЖ и ответ на пробную терапию СПВС в иммуносупрессивных дозах.

При своевременной диагностике и раннем старте СПВС (стероидные противовоспалительные средства) — ответ на лечение наступает на первые-вторые сутки. Как правило все симптомы исчезают (боль, лихорадка, гиподинамия, вынужденные позы и т.д).

Для лечения используется либо преднизолон, либо метилпреднизолон в дозах 2-4мг\кг\сут с постепенным снижением дозы до 1мг\кг\сут. Минимальный курс составляет 2 месяца, однако чаще всего требуется 4-5 месяцев.

При хронической форме СЗМА лечение СПВС обычно применяются от 6 месяцев, часто требуется дополнительный иммуносупрессант. При недостаточной иммуносупрессии и\или ранней отмене стероидов — рецидив через 2-28 дней. (Рис.3)

Рисунок 3. Влияние основных препаратов на процессы воспаления

1. Азатиоприн — один из препаратов выбора для поддерживающей терапии особенно при хронической форме. Метаболиты азатиоприна (метаболизм происходит в печени) встраиваются в ДНК и РНК делящихся клеток, блокируя синтез пуринов и останавливая пролиферацию. Пролиферирующие T- и B-лимфоциты особенно чувствительны к азатиоприну, так как у них нет «запасного пути» синтеза пуринов, который есть у других клеток.

Это объясняет его относительную селективность. Эффект развивается медленно, максимальная эффективность наступает через 3–5 недель. Начальная дозировка составляет 2 мг/кг/сут, далее дозу снижают до 1мг\кг\сут.

Осложения СЗМА: стоит помнить, что стероид-зависимый менингит-артериит является по своей сути васкулитом, который в ряде случаев может стать системным и иметь свои последствия. Наиболее частыми описанными и встречающимися в практике осложениями будут являться ишемические или геморрагические инфаркты, в том числе и в центральной нервной системе. Достаточно часто мы можем видеть геморрагическую миелопатию — компрессию спинного мозга обширными гематомами, вызывающими различной степени неврологический дефицит.

Также воспаление оболочек со спинного мозга может стать более системным и перейти на оболочки головного мозга.

Также описаны случаи некроза дистальных фаланг пальцев и кончика языка у собаки с СЗМА (последствия нарушения васкуляризации).

Относительно частым осложнением будут являться плевриты, миокардит, склеральные геморрагии, спонтанные кровоизлияния и тромбоэмболии, артериальная гипертензия.

2. Циклоспорин — второй наиболее часто применяемый препарат для лечения хронической формы СЗМА. Циклоспорин влияет только на Т-лимфоциты (ингибирует кальциневрин — ключевой фермент, необходимый для активации T-клеток), на В-клетки его действие не распространяется.

3. Лефлуномид — в целом действие схоже с азатиоприном, (тоже подавляет пролиферацию и Т- и В- лимфоцитов, но через ингибирование синтеза пиримидинов).

4. Цитарабин — препарат из группы цитостатиков, редко применяется при СЗМА, является «терапией отчаяния» и может применяться при рефрактерных случаях, не поддающихся контролю на других препаратах.

Собака Крэйг (имя изменено), мини пудель, кобель 1 год.
Обратились на прием к неврологу в октябре 2025г в клинику Белый клык с жалобами на болевой синдром (одышка, взвизгивания в покое, гиподинамия, тремор, отказ от еды). Из анамнеза известно, что это не первый случай и всего было 3 болевых эпизода с интервалом около 1.5-2 месяцев (в июне, августе, октябре 2025г).

Первый эпизод (Июнь): в возрасте 8 месяцев, обратились в стороннюю клинику с жалобами на гиподинамию, тремор, выявлен лейкоцитоз (по клиническому анализу крови). Назначены:

• цефтриаксон,
• маропетант,
• омепразол,
• робенакоксиб.

Далее в другой клинике смена терапии (развился гастроэнтероколит): замена нестероидного противовоспалительного на метамизол натрия и нефопам.

Второй эпизод (Август): снова обращение в стороннюю клинику со схожими симптомами (тремор, не может отряхнуться, отказ от еды). На осмотре выявлена боль в шейном отделе и температура 39.1°С.

Проведено МРТ шейного отдела спинного мозга, без клинически значимых находок, явной компрессии спинного мозга\корешков не выявляется, видимых МР- признаков воспаления нет. Назначены: анальгин, толперизон, габапентин, мелоксикам.(Рис.4)

Рисунок 4. МРТ шейного отдела (Т2) слева сагитальный срез, справа аксиальный срез на уровне С5-С6

С 2020г предварительный диагноз СЗМА ставился 66 пациентам, Подтвержденный диагноз (МРТ — отсутствие компрессионной причины, плеоцитоз в СМЖ, клиническая картина) — 18 пациентов

Породы:

• 7 корги,
• 2 ретривера,
• Брюссельский Грифон,
• Ши-тцу,
• Тайский Риджбек,
• Чихуахуа,
• Кане-корсо,
• Вольфшпиц,
• Боксер,
• Той пудель,
• Метис (крупный)

• Возраст возникновения заболевания: 2 мес → 7 лет (Основной возраст до года (8мес-1 год))
• Острая форма: 8 пациентов
• Хроническая форма: 10 пациентов
Локализация боли: шейный отдел спинного мозга 18\18 пациентов, грудопоясничный — 5\18 пациентов

Диагностика:

• Анализ СМЖ: 18\18 — лейкоцитарный (нейтрофильный\смешанный) плеоцитоз +\- микроальбуминения
• МРТ: 18\18 без значимых компрессий, изредко признаки утолщение оболочек
• СРБ: 11\18 (был ↑ у всех пациентов в острую фазу)

Лечение:

• Стартовая доза СПВС: 2-4мг\кг\сут
• Длительность курса СПВС: 1 → 11 мес
• Чаще всего 4 мес. (5 пац.)
• Монотерапия СПВС: 10 пациентов
• Доп. иммуносупрессия: 8 пациентов
• Азатиоприн 3 пац. (1 пац.замена с циклоспорина)
• Циклоспорин 5 пац.
• Лефлуномид 1 пац.
• Пожизненная иммуносупрессия: 6 пациентов
• Циклоспорин 5пац.
• Лефлуномид 1 пац.

Живы 16 пациентов. Ex.Letalis  2 пациента (причина смерти: ТЭБА, перитонит)

Стероид — зависимый менингит-артериит является достаточно коварным заболеванием, так как у него нет патогномоничных симптомов, которые бы однозначно указали нам на верный диагноз.

Учитывая весь каскад иммуноопосредованных реакций, который запускает неизвестный на данный момент триггер, и необратимые изменения при хронизации СЗМА, а также возможные серьезные осложнения вплоть до летального исхода, хочется обратить внимание на важность каждого этапа диагностики в краткие сроки.

Если на приеме молодой пациент с острой болью в шейном отделе и мы не находим каких-то других отклонений со стороны неврологического осмотра — это все равно повод отправить на МРТ, не смотря на то, что это неврологический дефицит 1ой степени.

Если на МРТ мы не видим явной причины, объясняющей нам сильно выраженный болевой синдром — то следующим этапом обязательно должен быть анализ спинномозговой жидкости, который подтвердит наши предположения и даст право начать пробную иммуносупрессивную терапию.

К сожалению, достаточно часто ветеринарные специалисты пробуют лечить таких пациентов симптоматически в слепую (обезболивающая терапия). На какое-то время болевой синдром действительно может снизиться, и всегда наиболее вероятным диагнозом на боль в шейном отделе будут являться компрессионные миелопатии, однако, если симптомы возвращаются после короткого курса обезболивающих средств — это сигнал, что необходимо сменить тактику и отправить на диагностику. Каждый рецидив болевого синдрома – новый шажок в сторону хронического процесса.

Когда мы отказываемся от своевременной диагностики СЗМА — мы обрекаем молодых животных на возможную пожизненную иммуносупрессию и\или очень длительный прием СПВС. Вовремя «пойманная» болезнь может купироваться на фоне более короткого курса стероидов и больше не рецидивровать (хотя от рецидивов никто не застрахован, но у животных с ранним стартом лечения шансов на полное выздоровления в разы больше.