Почечная протеинурия у кошек: повышенный белок в моче у кота

Введение

Этиология протеинурии у кошек многофакторная, состояние может быть вызвано преренальной, ренальной и постренальной патологией или возникнуть как исход преходящего физиологического изменения в почках (функциональная протеинурия). Протеинурия вызывает озабоченность как у ветеринарных врачей, так и у владельцев, поскольку ассоциирована с развитием азотемии у пожилых кошек, а при хронической болезни почек у кошек считается независимым фактором риска для выживания (1, 2). Особое клиническое значение имеет стойкая почечная протеинурия, которая определяется как появление в моче избыточного количества белка вследствие поражения канальцев, клубочков и/или интерстициального пространства почек. Поскольку протеинурия у кошек ассоциируется с неблагоприятным исходом, ветеринарному врачу важно диагностировать и лечить протеинурию, придерживаясь стратегического подхода. В этой статье рассматривается обновленная информация о современном понимании этиологии почечной протеинурии у кошек, описан клинический подход к ее диагностике и представлены современные стратегии ведения пациентов с этим симптомом.

Лабораторно-инструментальное подтверждение протеинурии

Для подтверждения стойкой протеинурии следует получить два образца мочи в разные моменты времени; для точности подтверждения симптома необходимо, чтобы мочевой осадок в образцах был неактивным и чтобы состояние пациента во время получения образцов было стабильным. В некоторых случаях протеинурия сопровождается клиническими признаками гипоальбуминемии (периферические отеки, выпот в полостях тела), и тогда может потребоваться незамедлительное обследование и лечение. В большинстве случаев после подтверждения персистирующей протеинурии анализом с тест-полоской или турбидиметрическим методом c сульфосалициловой кислотой необходимо ее количественное определение по соотношению белок/креатинин в моче (UPC) – количественного метода измерения общего содержания белка в моче. На основании рекомендаций Международного общества изучения заболеваний почек (IRIS) выделяют кошек без протеинурии (UPC < 0,2), с пограничной протеинурией (UPC 0,2–0,4) и с протеинурией (UPC > 0,4); опять же, в идеальном случае, после исследования двух или более образцов мочи (3). Кошек со стойкой протеинурией (UPC > 0,4) всегда необходимо обследовать.

Диагностика протеинурии

После определения степени протеинурии врач должен оценить различные причины преренальной, постренальной либо функциональной протеинурии (Таблица 1). Преренальная протеинурия развивается при увеличении в системном кровообращении количества белков, перегружающих клубочки и систему резорбции белков в канальцах почек. Постренальная протеинурия возникает при нарушении тканевого барьера в мочеточниках, мочевом пузыре, уретре или половых путях, приводящем к просачиванию белков плазмы в мочу. Функциональная протеинурия обусловлена физиологическими изменениями в почках; у кошек наиболее хорошо описанной причиной служит системная гипертония, как вторичная, на фоне других заболеваний, так и идиопатическая у пожилых кошек (4).

Если пре- и постренальные, а также функциональные причины протеинурии исключены, следует заподозрить патологическую почечную протеинурию. Почечная протеинурия по происхождению может быть клубочковой и/или канальцевой. Клубочковая протеинурия у кошек встречается наиболее часто (5); ее следует заподозрить при UPC > 1,0, хотя более низкое значение UPC не исключает поражения клубочков (6). Клубочковую протеинурию далее по наличию или отсутствию иммунокомплексных отложений в клубочках классифицируют на иммунокомплексный (ICGN) или неиммунокомплексный (не-ICGN) гломерулонефрит; отложения выявляют в биоптате почки методами иммунофлуоресценции и трансмиссионной электронной микроскопии.

Наиболее частая причина не связанной с ICGN почечной протеинурии – ХБП. По данным гель-электрофореза, наиболее часто при ХБП у кошек развивается клубочковая протеинурия, реже – смешанная и канальцевая протеинурия (7). Эти данные согласуются с неспецифическими изменениями при гистопатологическом исследовании почек у кошек с ХБП, поражающими как канальцы, так и клубочки почек (8). Важно отметить, что канальцевая протеинурия может встречаться у кошек с неазотемической ХБП (1-я стадия по IRIS), что согласуется с представлением о повреждении канальцев уже на ранней стадии развития заболевания. К другим причинам почечной протеинурии относят новообразования, дисплазию, гломерулосклероз или атрофию, а также острое поражение почек (ОПП) на фоне гипоксической травмы, воздействия токсинов (например, этиленгликоля, опасных сортов лилий), пиелонефрита. В круг дифференциальной диагностики при почечной протеинурии врач на основании клинических проявлений и клинического опыта включает также наследственные поражения почек, такие как амилоидоз или поликистозная болезнь почек.

ICGN – это иммуноопосредованное заболевание, при котором иммунные комплексы оседают в почечных клубочках. Отложения могут располагаться в различных участках нефрона: на базальной мембране клубочков (мембранная гломерулонефропатия), на люминальных поверхностях стенок капилляров (мембранопролиферативный гломерулонефрит), в интерстиции (мезангиопролиферативный гломерулонефрит) (Рисунок 1). При ICGN у кошки необходимо исключать инфекционные заболевания, особенно ретровирусные. В недавнем ретроспективном исследовании было обнаружено, что ICGN у кошек сопровождается высокими значениями соотношения UPC (> 2) и развивается у более молодых, по сравнению с не-ICGN кошками.

Рисунок 1. Схема строения клубочка почки в норме. Базальная мембрана клубочка (оранжевый цвет); стенки капилляров (желтый цвет); мезангий (голубой цвет).

Кроме того, соотношение UPC > 3,8 оказалось и чувствительным (91,9%), и специфичным (93,5%) маркером ICGN у кошек (9). В отличие от ХБП, ICGN у кошек часто сопровождается гипоальбуминемией и может впоследствии осложняться выпотом в полости тела или отечностью при надавливании на кожу (5).

В Таблице 1 обобщенно представлены диагностические исследования, проведение которых необходимо рассмотреть при оценке протеинурии у кошек. Диагностический подход определяют в зависимости от данных анамнеза, клинического наблюдения, непосредственного обследования и клинически заподозренных заболеваний.

В частности, для диагностики ICGN требуется провести биопсию почки и исследовать биоптат методами трансмиссионной электронной микроскопии и иммунофлуоресценции (а также традиционной световой микроскопии); заболевание следует исключать у кошек с быстро прогрессирующей и/или выраженной протеинурией.

Противопоказаниями к биопсии почек являются неконтролируемая гипертония, гидронефроз, анемия, коагулопатия, поликистоз почек и терминальная стадия ХБП с уровнем креатинина > 5 мг/дл (442 мкмоль/л).

Таблица 1. Классификация и причины протеинурии, а также диагностическое обследование кошек с протеинурией.

Лечение

При обследовании по поводу пре- и постренальной, а также функциональной протеинурии следует исключать ее вторичное происхождение (вследствие другого заболевания). Лечение почечной протеинурии включает сочетание ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), диеты и (при необходимости) иммуносупрессивных препаратов.

Ингибирование активности РААС

Ренин-ангиотензин-альдостероновая гормональная система (РААС) регулирует сосудистое сопротивление, артериальное давление, а также баланс жидкости и электролитов (Рисунок 2). Для ингибирования активности РААС у кошек наиболее часто используют два класса препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА); оба класса препаратов ингибируют РААС и купируют протеинурию, но различаются по механизму действия.

Как следует из названия, ингибиторы АПФ подавляют активность ангиотензинпревращающего фермента, участвующего в каскаде РААС. Из препаратов этого класса у кошек наиболее часто используют эналаприл и беназеприл, но обратите внимание, что эналаприл при тяжелом поражении почек может накапливаться, и его следует с осторожностью использовать у кошек на терминальной стадии ХБП. Препараты группы БРА подавляют действие ангиотензина II, блокируя его связывание с тканевыми рецепторами; наиболее распространенным из группы БРА, используемым у кошек, является телмисартан, избирательно связывающий и блокирующий рецептор ангиотензина II типа 1, не снижая при этом ренопротективное положительное влияние рецептора ангиотензина II типа 2. Телмисартан обеспечивает ренопротективное действие, поэтому рекомендуется его применение для лечения почечной протеинурии у кошек; в некоторых странах он также лицензирован для лечения гипертонии у кошек и выпускается в лекарственной форме жидкости для приема внутрь. Кроме того, телмисартан, по сравнению с ингибиторами АПФ, может быть более эффективен при лечении протеинурии у кошек, особенно при длительном применении (10).

Терапию ингибиторами АПФ и БРА следует начинать в рекомендованной дозе, которую затем постепенно увеличивают, пока не будет достигнута цель лечения (Таблица 2). Побочные эффекты ингибирования РААС включают гиперкалиемию, а при высоких дозах препаратов может развиться гипотония. Кроме того, в качестве побочного эффекта описано развитие ОПП, хотя частота развития этого эффекта у получавших телмисартан кошек, в том числе с азотемией, по данным недавно проведенного исследования низкая (11). Поскольку оба класса препаратов могут снизить скорость клубочковой фильтрации, их следует использовать только при стабильной азотемии и эуволемии.

Рисунок 2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и мишени наиболее часто используемых у кошек ингибиторов РААС.

Таблица 2. При протеинурии у кошек наиболее часто используют ингибиторы РААС.

Диета

Данных об эффективности диеты при протеинурии у кошек немного (12), хотя в одном исследовании показали, что назначение кошке влажного корма с умеренным содержанием белков (27,6% сухого вещества) в течение одного года снижает уровень протеинурии и повреждения клубочков по сравнению с применением влажного корма с высоким содержанием белков (51,7% сухого вещества) (13). Для кошек с протеинурией обычно рекомендуют диету со сниженным содержанием белков, но при этом следует контролировать развитие признаков белковой недостаточности (анемии, гипоальбуминемии, снижения массы тела, истощения мышц), особенно на фоне снижения аппетита. Следует также внимательно следить за ежедневным потреблением энергии, чтобы предотвратить снижение мышечной массы и массы тела, которые могут развиться при недостаточной энергетической ценности диеты. Если при спонтанном кормлении кошка потребляет недостаточное количество калорий, на ранних стадиях заболевания следует рассмотреть вопрос об установлении эзофагостомического зонда. При необходимости может быть также целесообразно оценить уровень гидратации и либо назначить консервированный корм (влажностью > 70%), либо провести гидратацию подкожно или внутривенно, либо установить эзофагостомический зонд.

Иммуносупрессивные препараты

Исходя из данных об эффективности у собак, иммуносупрессивную терапию рекомендуют при подтвержденном биопсией ICGN с тяжелой персистирующей или прогрессирующей протеинурией и в отсутствие противопоказаний к иммуносупрессии (14). В одном исследовании у кошек, получавших иммуносупрессивные препараты, была выявлена статистическая тенденция к большей продолжительности жизни, со средним временем выживания 204 дня по сравнению с 34 днями (5). Терапией выбора считают монотерапию микофенолата мофетилом (8–10 мг/кг внутрь каждые 12 ч), которую в тяжелых случаях можно сочетать с коротким курсом терапии преднизолоном с постепенным снижением дозы. Кошки переносят мофетилом микофенолата хорошо, хотя необходимо тщательно контролировать развитие побочных эффектов, которые могут включать желудочно-кишечные симптомы (в частности, диарею), подавление костномозгового кроветворения, развитие инфекций (15). Длительность лечения может составлять до 8–12 недель.

Мониторинг протеинурии

После начала приема ингибитора РААС или после изменения его дозы необходимо в течение 7 дней измерять артериальное давление непрямым методом, а также уровень креатинина и калия в сыворотке крови. Через 4–6 недель провести клинический анализ мочи и определить UPC следует для контроля эффективности лечения. После установления поддерживающей дозы при стабильном состоянии пациента рекомендуется проводить регулярный мониторинг каждые 3–6 месяцев. Несмотря на то, что биологическая вариабельность соотношения UPC у кошек неизвестна, по данным исследований у собак оно может изменяться со временем на 35–80% в зависимости от степени тяжести протеинурии. Значения UPC, как правило, выше в образцах, собранных в клинике, по сравнению с образцами, собранными дома (16). Кроме того, UPC может быть ложно увеличен при макроскопически выявляемой примеси крови (загрязнении эритроцитами), которая может произойти при цистоцентезе. Поэтому UPC следует определять в образце мочи с неактивным мочевым осадком, собранном с соблюдением всех правил (при свободном мочеиспускании или цистоцентезе). Из-за значительных суточных вариаций для определения эффективности лечения может понадобиться оценка тенденции изменения UPC, но в целом лечение протеинурии направлено на стойкое снижение UPC по крайней мере на 50%.

Заключение

Протеинурия является клинически значимым симптомом и, прежде чем начинать лечение, необходимо провести обследование для выявления ее причины. Наиболее частой причиной почечной протеинурии у кошек оказывается хроническая болезнь почек, причем протеинурия может развиться уже на ранней стадии заболевания. Иммунокомплексный гломерулонефрит обычно наблюдается при протеинурии (особенно у молодых кошек), а также у других кошек со значительной протеинурией или ретровирусными инфекциями. Для определения эффективности лечения необходимо проводить мониторинг UPC, собирая образцы мочи многократно и с соблюдением всех правил.

Литература

1.
King JN, Tasker S, Gunn-Moore DA, et al. Prognostic factors in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med 2007;21(5):906-916.
2.
Jepson RE, Brodbelt D, Vallance C, et al. Evaluation of predictors of the development of azotemia in cats. J Vet Intern Med 2009;23(4):806-813.
3.
International Renal Interest Society. Staging of CKD. Available at: http://www.iris-kidney.com/pdf/003-5559.001-iris-website-staging-of-ckd-pdf_220116-final.pdf#page=7. Accessed Nov 11, 2019.
4.
Acierno MJ, Brown S, Coleman AE, et al. ACVIM consensus statement: guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med 2018;32(6):1803-1822.
5.
Rayhel L, Quimby J, Cianciolo R, et al. Outcomes, clinicopathologic, and histopathologic characteristics of feline proteinuric kidney disease: 61 cases (abstract NU03). In; Proceedings. American College of Veterinary Internal Medicine Congress 2019. Phoenix, AZ, USA.
6.
Lees GE, Brown SA, Elliott J, et al. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (small animal). J Vet Intern Med 2005;19(3):377-385.
7.
Giraldi M, Paltrinieri S, Scarpa P. Electrophoretic patterns of proteinuria in feline spontaneous chronic kidney disease. J Feline Med Surg 2020;22(2):114-121.
8.
Brown CA, Elliott J, Schmeidt, et al. Chronic kidney disease in aged cats: clinical features, morphology, and proposed pathogeneses. Vet Pathol 2016;53(2):309-326.
9.
Rossi F, Aresu L, Martini V, et al. Immune-complex glomerulonephritis in cats: a retrospective study based on clinicopathological data, histopathology and ultrastructural features. BMC Vet Res 2019;15(1):303.
10.
Sent U, Gossi R, Elliott J, et al. Comparison of efficacy of long-term oral treatment with telmisartan and benazepril in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med 2015;29(6):1479-1487.
11.
Coleman AE, Brown SA, Traas AM, et al. Safety and efficacy of orally administered telmisartan for the treatment of systemic hypertension in cats: results of a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. J Vet Intern Med 2019;33(2):478-488.
12.
IRIS Canine GN Study Group Standard Therapy Subgroup, Brown S, Elliott J, et al. Consensus recommendations for standard therapy of glomerular disease in dogs. J Vet Intern Med 2013;27 Suppl 1:S27-43.
13.
Adams LG, Polzin DJ, Osborne CA, et al. Influence of dietary protein/calorie intake on renal morphology and function in cats with 5/6 nephrectomy. Lab Invest 1994;70(3):347-357.
14.
IRIS Canine GN Study Group Established Pathology Subgroup, Segev G, Cowgill LD, et al. Consensus recommendations for immunosuppressive treatment of dogs with glomerular disease based on established pathology. J Vet Intern Med 2013;27 Suppl 1:S44-54.
15.
Slovak JE, NF Villarino. Safety of oral and intravenous mycophenolate mofetil in healthy cats. J Feline Med Surg 2018;20(2):184-188.
16.
Shropshire S, Quimby J, Cerda R. Comparison of single, averaged, and pooled urine protein:creatinine ratios in proteinuric dogs undergoing medical treatment. J Vet Intern Med 2018;32(1):288-294.