Гипотиреоз собак

Гипотиреоз, наиболее распространенное расстройство эндокринной системы, диагностируемое у собак, приводит к развитию множества различных клинических патологий, однако обследование собаки с избыточным весом обычно включает в себя диагностику для выявления широкого спектра заболеваний, включая гипотиреоз. Для точной диагностики данной патологии необходимы подробный анамнез, тщательный физикальный осмотр, а также точная интерпретация результатов лабораторного исследования.

У подавляющего большинства собак заболевание представляет собой первичный гипотиреоз, вызванный аутоиммунным или идиопатическим разрушением щитовидной железы. Аутоиммунный тиреоидит является иммуноопосредованным заболеванием, вызывающим постепенное разрушение щитовидной железы, которое у некоторых собак в итоге может приводить к гипотиреозу (1). У многих пород данное заболевание имеет генетическую составляющую, при этом антитела к тиреоглобулину (основной белок фолликулярного коллоида щитовидной железы) являются маркерами тиреоидита. Идиопатическая атрофия щитовидной железы – еще одна распространенная причина первичного гипотиреоза, вызывающая заболевание примерно в 50% случаев. Она считается конечной стадией аутоиммунного тиреоидита, однако аутоантитела к тиреоглобулину при этом отсутствуют. Клинические проявления первичного гипотиреоза сходны вне зависимости от этиологии. Хотя данная эндокринопатия чаще всего встречается у чистопородных животных среднего возраста, она может возникнуть у животных любой породы в любом возрасте, и хотя средний возраст собаки на момент диагностирования гипотиреоза составляет 7 лет, во многих случаях данное нарушение, вероятно, присутствовало в течение продолжительного времени до постановки диагноза.

Хотя проявления гипотиреоза могут быть самыми разно­образными (Таблица 1), у большинства собак наблюдаются общие метаболические и дерматологические нарушения, типичные для данного заболевания (2, 3). Пониженная скорость обмена веществ при гипотиреозе приводит к прибавке в весе или ожирению примерно у 50% собак с данным заболеванием, однако выраженное ожирение встречается редко. Летаргия и непереносимость физических нагрузок также являются проявлениями этого нарушения, хотя их постепенное появление в течение продолжительного времени зачастую не позволяет владельцам животных обратить внимание на эти изменения, пока не будет назначено лечение.

Дерматологические нарушения наблюдаются у более 70% собак с данным заболеванием, наиболее распространенное из них – алопеция или гипотрихоз (2, 3). Хотя распространение может быть симметричным с обеих сторон тела, что типично для эндокринопатий, потеря шерсти обычно начинается с зон, подверженных трению, таких как хвост, брюшная область, каудальная сторона бедер и дорсальная часть носа (Рисунок 1), однако характер алопеции у разных собак существенно вариативен. Еще одним распространенным кожным проявлением гипотиреоза является себорея, которая может быть сухой или жирной. Микседема, или накопление муцина в межклеточном пространстве, приводящее к возникновению плотного отека, иногда приводит к появлению утолщенной кожи и «трагичного» выражения морды (Рисунок 2). Собаки с гипотиреозом предрасположены к развитию наружного отита, бактериальной пиодермии, дрожжевых инфекций и генерализованного демодекоза.

Поскольку гормоны щитовидной железы влияют практически на все системы организма, при гипотиреозе возникает множество других проявлений заболевания, хотя они и встречаются реже, чем симптомы со стороны кожи и общего обмена веществ. Эпизодически у собак с гипотиреозом возникают периферические невропатии, как генерализованные, так и локализованные. В таких случаях их невозможно отличить от полиневропатии, вызванной другими причинами и сопровождающейся развитием слабости, атаксии, проприоцептивного дефицита, гипорефлексии и атрофии мышц (4). Отмечалось, что очаговые невропатии поражают лицевой и/или преддверно-улитковый нерв, с последующей потерей моторной функции лицевых мышц, атаксией, нистагмом, патологическим наклоном головы и движением по кругу. Мегаэзофагус вследствие невропатии или миопатии бывает вызван гипотиреозом крайне редко. Помимо нервно-мышечной дисфункции, гипотиреоз может приводить к дисфункции центральной нервной системы. Наиболее распространенные симптомы связаны с поражением вестибулоцеребеллума мозжечка или продолговатого мозга, вызывающим симптомы со стороны центрального вестибулярного аппарата, парез, атаксию, гиперрефлексию и измененное состояние сознания (4). У многих собак с центральными или периферическими неврологическими осложнениями не наблюдается классических дерматологических нарушений, типичных для гипотиреоза, и в таких случаях важным показателем, который может подтолкнуть кпроведению оценки функции щитовидной железы, является гиперхолестеринемия. Отмечалось возникновение агрессии и других поведенческих изменений на фоне гипотиреоза, однако взаимосвязь этих проблем маловероятна.

Проявлениями гипотиреоза со стороны сердца являются брадикардия, слабый пульс, а также сниженная сократимость миокарда (2, 4). Эти отклонения редко имеют клинически значимые последствия, но их присутствие может подкрепить подозрение на гипотиреоз. Сниженный минутный объем сердца вследствие гипотиреоза приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации приблизительно на 30 %, однако не приводит к азотемии, за исключением случаев сопутствующего нарушения функции почек (5).

Влияние гипотиреоза на репродуктивную функцию наблюдается только у сук. Если гипотиреоз присутствует у суки на протяжении более шести месяцев, у нее может наблюдаться стерильность, сниженная масса тела щенков, а также повышенная перинатальная смертность (6). Нарушения зрения у собак с гипотиреозом, при наличии таковых, могут наблюдаться вследствие гиперлипидемии, либо могут быть не связаны с данной эндокринопатией.Гипотиреоз вызывает снижение восприимчивости к инсулину, поэтому данное заболевание следует рассматривать в качестве дифференциального диагноза у собак с сахарным диабетом, с трудом поддающимся контролю или требующим высоких доз инсулина (7).

Ступор и микседематозная кома – редкие проявления гипотиреоза, обычно представляющие собой спровоцированную чем-либо декомпенсацию длительного нелеченного гипотиреоза (8). Помимо классических признаков гипотиреоза у собак с микседематозной комой наблюдаются измененное состояние сознания, гипотермия, брадикардия, гиповентиляция легких, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и анемия.

Оценку функции щитовидной железы следует проводить только у собак с клиническими проявлениями, предполагающими гипотиреоз. Измерение концентрации общего тироксина (T4) в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов гипотиреоза (например, в рамках периодического профилактического обследования) не рекомендуется вследствие ограниченной специфичности данного теста. На концентрации гормонов щитовидной железы может влиять множество факторов, включая возраст, породу, упитанность, размеры животного, репродуктивную стадию, физические нагрузки, нетиреоидные заболевания, а также лекарственные препараты. Кроме того, уровень гормонов щитовидной железы в сыворотке крови варьируется в течение дня и при взятии образцов может быть ниже соответствующего эталонного диапазона у собак с нормальной функцией щитовидной железы (Рисунок 3). Таким образом, результаты тестов функции щитовидной железы должны интерпретироваться в зависимости от клинических симптомов.

Анализ концентрации Т4 в сыворотке крови – тест, наиболее часто используемый для первичной оценки функции щитовидной железы, поскольку он широко доступен, относительно недорог, а результаты можно получить достаточно быстро (9). Хотя он обладает высокой чувствительностью, его специфичность ниже, и на результаты анализа может влиять множество факторов, часто встречаемых в клинической практике. Низкая концентрация T4 в сыворотке крови встречается у 90% собак с гипотиреозом, тогда как у остальных 10% уровень T4 находится на нижней границе нормы (10, 11). Благодаря этому он является хорошим диагностическим тестом на гипотиреоз, поскольку концентрация T4 в сыворотке крови в рамках референтного интервала исключает данный диагноз, за исключением собак с аутоантителами к T4. Специфичность анализа на T4 составляет 75–80%, когда у тестируемых собак есть подозрение на гипотиреоз, но это значение еще ниже при тестировании собак с нетиреоидной болезнью или в тех случаях, когда собаки получают определенные препараты, как описано ниже (9).

Определение концентрации свободного T4 (fT4) – наиболее чувствительный и специфичный самостоятельный тест для диагностики гипотиреоза. Однако данный анализ более дорогостоящий, менее доступный и занимает больше времени, чем определение T4 сыворотки крови. Для того чтобы измерение fT4 получило преимущество над тестом T4, уровень гормона следует анализировать методом равновесного диализа (9). Тироксин сильно связан с белками плазмы, но небольшая часть тироксина, являющаяся несвязанной или «свободной» (примерно 0,1%), из кровообращения переносится к клеткам, где регистрируется его активность. Поскольку некоторые препараты, нетиреоидные заболевания и аутоантитела к тиреоидному гормону могут влиять на связывание с белками и, соответственно, на регистрируемые концентрации T4, точная оценка fT4 отражает функцию щитовидной железы лучше, чем T4. Эти факторы влияют на fT4 реже, чем на T4, благодаря чему чувствительность анализа составляет 98 %, а специфичность — 93% (9, 10). Другим преимуществом измерения fT4 с использованием метода равновесного диализа является то, что на результаты данного анализа не влияют аутоантитела к T4 (12).

Поскольку практически у всех собак с гипотиреозом наблюдается первичная форма заболевания, снижение секреции гормона щитовидной железы приводит к снижению отрицательной связи с гипофизом, вызывая повышение секреции тиреотропного гормона (ТТГ). Этой взаимосвязью можно воспользоваться, когда одновременно наблюдается низкая концентрация T4 или fT4 при повышенном ТТГ, поскольку чувствительность и специфичность этого сочетания анализов приближена к 100 %. К сожалению, концентрация ТТГ в сыворотке крови повышена только у 65–75 % собак с гипотиреозом, поэтому данный тест обладает низкой чувствительностью, и его результаты следует интерпретировать в контексте сопутствующего анализа T4 или fT4 (9–11).

При диагностике гипотиреоза рекомендуется измерить уровень T4 или fT4 в сыворотке крови (методом равновесного диализа) и интерпретировать полученные результаты в свете клинической картины. Если есть серьезные подозрения на гипотиреоз при отсутствии сопутствующих заболеваний, значение T4 или fT4 ниже референтного интервала достаточно для постановки предварительного диагноза и начала терапии левотироксином. Поскольку анализ fT4 более точен, любые расхождения между результатами данного теста и анализа T4 следует интерпретировать, используя концентрацию fT4, а не T4. Преимущество измерения ТТГ в дополнение к T4 и/или fT4 заключается в том, что выявление повышенного ТТГ с сопутствующим низким T4 или fT4 подтверждает диагноз. Точность анализа функции щитовидной железы зависит от тестируемой популяции, поэтому важно, чтобы у тестируемых пациентов были клинические признаки, предполагающие гипотиреоз, и отсутствовали факторы, искажающие результаты тестов.

Интерпретация результатов анализа функции щитовидной железы во многих ситуациях осложняется. Влияние породы на концентрации тиреоидного гормона в сыворотке крови наиболее важно для борзых собак (13), у которых эти значения часто ниже референтного интервала, установленного для других пород; влияние на содержание fT4 в сыворотке крови аналогично, однако встречается реже. Вероятно, наилучшим подходом к оценке функции щитовидной железы у борзых собак является параллельное измерение уровня ТТГ и fT4 в сыворотке крови. У других пород также могут быть свои характерные референтные интервалы. Упитанность животного тоже может влиять на функциональные тесты щитовидной железы, поскольку у собак, страдающих ожирением, уровень T4 в сыворотке крови выше, чем у худых собак.

Нетиреоидное заболевание (НТЗ) – это синдром, при котором результаты анализа функции щитовидной железы изменены заболеванием, напрямую не влияющим на щитовидную железу. Более тяжелые формы заболевания вызывают более сильные изменения результатов тестов по сравнению с легкой формой. В такой ситуации концентрация T4 в сыворотке крови зачастую ниже референтного интервала, и данный анализ не будет достоверно отражать функцию щитовидной железы (9, 14). Содержание fT4 в сыворотке крови снижается менее часто, а влияние на уровень ТТГ в сыворотке крови встречается редко, поэтому в тех случаях, когда важно провести оценку функции щитовидной железы во время болезни, рекомендуется сочетание анализов fT4 и ТТГ. Наиболее надежный, хотя иногда и непрактичный способ обеспечения достоверной оценки функции щитовидной железы – проведение анализов только после разрешения болезни. Тем не менее, выявление нормальных уровней T4 или fT4 в сыворотке крови достоверно исключает гипотиреоз.

На результаты анализов функции щитовидной железы может влиять множество препаратов, включая сульфаниламиды, глюкокортикоиды, фенобарбитал, кломипрамин и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (9, 15). Наиболее заметно воздействие сочетанного введения триметоприма и сульфонамида, когда биохимический гипотиреоз возникает через две недели терапии, а при более длительном курсе могут возникать клинические признаки заболевания. В большинстве случаев данный эффект является обратимым в течение трех недель. Глюкокортикоиды, в зависимости от дозы, продолжительности применения и самого препарата, могут снижать концентрации T4 (а в некоторых случаях и fT4) в сыворотке крови. Фенобарбитал вызывает постепенное снижение уровня тиреоидных гормонов и может приводить к уровню T4 и fT4 в сыворотке крови ниже, а уровню ТТГ выше соответствующих референтных интервалов. Не было установлено, приводит ли данный биохимический гипотиреоз к появлению клинических симптомов, однако после отмены фенобарбитала этот эффект обратим. Кломипрамин обладает более умеренным действием, снижая уровни T4 и fT4 в сыворотке крови примерно на 30 %, а эффект НПВП в большинстве случаев незначителен.

В некоторых случаях, если заключительный диагноз не был поставлен до начала лечения, для подтверждения диагноза гипотиреоза может потребоваться оценка функции щитовидной железы у собаки, получающей левотироксин. Поскольку введение гормона будет подавлять гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось, секреция ТТГ и тиреоидных гормонов может быть снижена на протяжении некоторого периода времени. Недавно было показано, что у собак с нормальной функцией щитовидной железы, получавших левотироксин в течение 16 недель один раз в день, функция щитовидной железы может точно оцениваться не раньше одной недели после отмены препарата (16).

При обследовании собаки на гипотиреоз могут быть полезны маркеры аутоиммунной болезни щитовидной железы, хотя они не являются анализами функции щитовидной железы. У собак с аутоиммунным тиреоидитом формируются антитела к тиреоглобулину: при том, что положительный анализ на аутоантитела к тиреоглобулину позволяет поставить диагноз «тиреоидит», эти антитела могут присутствовать как у собак с нормальной функцией щитовидной железы, так и у собак с гипотиреозом. Однако собаки с нормальной функцией щитовидной железы и с аутоантителами к тиреоглобулину предрасположены к развитию гипотиреоза, и следует контролировать появление у них клинических признаков гипотиреоза, проводя исследование функции щитовидной железы как минимум ежегодно. Что еще более важно, у некоторых собак с аутоиммунным тиреоидитом формируются антитела к тиреоидным гормонам: это мешает лабораторным измерениям концентраций T4 в сыворотке крови, приводя к регистрации повышенной концентрации T4 без реального воздействия на функцию щитовидной железы in vivo. При высоком титре антител значение T4 в сыворотке крови будет выше референтного интервала. Выявление повышенного T4 у собаки с подозрением на гипотиреоз должно предупредить ветеринарного врача о вероятности присутствия аутоиммунного тиреоидита. Если титр антител ниже, зарегистрированный уровень T4 может находиться в референтном интервале, что у собак с гипотиреозом отмечается примерно в 10 % случаев и может искажать результаты диагностических тестов (1, 12). При подозрении на аутоантитела к T4 следует проводить измерение fT4 в сыворотке крови методом равновесного диализа, поскольку только этот метод позволяет выявить гипотиреоз у пациентов с такими антителами (12). В конечном счете, диагноз «гипотиреоз» подтверждается соответствующим ответом на введение тиреоидных гормонов. Если терапия не сопровождается ожидаемым клиническим улучшением состояния, диагноз следует пересмотреть.

Терапия гипотиреоза осуществляется с помощью введения синтетического левотироксина, с предлагаемой начальной дозой 0,022 мг/кг перорально один раз в день (17, 18). Вводить препарат следует не менее чем за 30 минут до кормления, поскольку корм снижает биодоступность. Для собак с сахарным диабетом, гипоадренокортицизмом, почечной или сердечной недостаточностью начальную дозу следует снизить до примерно 0,005 мг/кг. Клинический ответ, концентрация T4 в сыворотке крови и воздействие на сопутствующие заболевания должны оцениваться один раз в две недели, с постепенным увеличением дозы по мере необходимости. Устойчивость к инсулину быстро проходит после начала введения, поэтому может потребоваться повторная оценка уровня глюкозы в крови и коррекция дозы инсулина.

Повышение скорости обмена веществ возникает в первые несколько дней после начала введения левотироксина и клинически проявляется у большинства собак в виде улучшения физической и психической активности в первые 1–2 недели лечения. Вскоре после начала терапии также происходит снижение массы тела. При наличии неврологических нарушений их улучшение в большинстве случаев наблюдается в первые дни после начала лечения, а разрешение большинства клинических признаков обычно происходит в течение 4–6 недель. Для устранения дерматологических нарушений, в частности алопеции, может потребоваться несколько месяцев.

Терапевтический мониторинг обычно проводится через 6–8 недель после начала лечения для оценки клинического ответа и измерения уровня T4 в сыворотке крови. Пиковая концентрация T4 в сыворотке крови наблюдается через 4–6 часов после введения левотироксина; рекомендуемая пиковая концентрация T4 в сыворотке крови составляет около 40–70 нмоль/л. Если регистрируется хороший клинический ответ на терапию и уровень T4 в сыворотке крови после введения препарата находится в рекомендуемом диапазоне, лечение продолжают, и повторное обследование собаки проводится примерно через 6 месяцев, после чего – один раз в год. Если концентрация T4 в сыворотке крови выше рекомендуемого терапевтического диапазона, дозу следует снизить, даже при отсутствии признаков гипертиреоза. Если клинический ответ неадекватен и уровень T4 в сыворотке крови ниже рекомендуемого, дозировку следует повысить не более чем на 25 % с повторной проверкой состояния собаки через 2–4 недели. Если уровень T4 в сыворотке крови после введения препарата находится в рекомендуемом диапазоне, но ответ неадекватен, следует определить, выполняются ли рекомендации врача, присутствует ли сопутствующее заболевание, или диагноз гипотиреоза ошибочен. У небольшой части собак не будет наблюдаться полного ответа на терапию при введении левотироксина один раз в сутки, и для контроля заболевания у таких животных требуется введение препарата два раза в сутки.

Гипертиреоз фактически является единственным возможным побочным эффектом терапии. Его симптомы будут аналогичны таковым у кошек с гипертиреозом, наиболее распространенными из них являются потеря в весе, полиурия, полидипсия, полифагия, тахикардия, гиперактивность, одышка и рвота. Диагноз ставится на основании клинических симптомов и повышенной концентрации T4 в сыворотке крови. Большинство симптомов гипертиреоза должны быстро исчезнуть после отмены терапии в течение 2–3 дней, после чего можно продолжить введение левотироксина в сниженной на 25 % дозе.

Прогноз очень хороший, поскольку при правильном лечении ожидается полное восстановление, за исключением возможного остаточного наклона головы у некоторых собак с неврологическими осложнениями. Поскольку гипотиреоз может быть наследственным, владельцам собак с данным заболеванием следует проконсультироваться со специалистом, прежде чем использовать животное для разведения.